Voies physiopathologiques partagées entre les coronaropathies et la thrombose veineuse

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Les coronaropathies

Les coronaropathies regroupent l’angine de poitrine, l’angor instable, l’infarctus du myocarde et l’arret cardio-circulatoire. D’apres l’institut national de la sante des Etats-Unis, des douleurs de poitrine pouvant s’etendre aux bras, aux epaules, au dos, au cou et dans la machoire sont une manifestation commune de ces maladies. Ces douleurs peuvent appara^tre durant une activite physique ou en periode de stress. Comme leur nom l’indique, ces mala-dies a ectent les arteres coronaires, les arteres approvisionnant le muscle cardiaque en sang oxygen . Ces arteres partent de la base de l’aorte, juste a la sortie du ventricule gauche. On en denombre deux, l’artere coronaire gauche et l’artere coronaire droite, chacune ayant ensuite des embranchements, comme expos dans la gure 1. Ces arteres representent la seule source d’approvisionnement pour le muscle cardiaque et sont donc essentielles a sa survie.

Physiopathologie

Les coronaropathies apparaissent le plus souvent lorsque les arteres coronaires sont par-tiellement ou totalement obstruees, principalement en raison de l’atherosclerose. La plaque d’atherome se forme lorsque la paroi endotheliale est exposee a des lipoproteines de basse densit oxydees. Les lipoproteines de basse densit (LDL) sont des complexes charges du transport des lipides. Ils sont composes d’alipoproteine B-100 et de proteines annexes ainsi que d’acide linoleique, de cholesterol, de triglycerides divers et de vitamines hydrophobes, le tout entour d’une couche de phospholipides[9]. Ces LDLs sont absorbes par les cellules necessitant des acides gras et du cholesterol pour leur metabolisme. C’est lorsque les LDLs sont exposes a des radicaux libres qu’ils peuvent s’oxyder.[10] Lorsque l’endothelium vascu-laire est expos aux LDLs oxydes, il devient permeable aux monocytes et aux lymphocytes, des cellules du systeme immunitaire. Les monocytes peuvent alors adherer a l’endothelium et migrer dans l’espace sous-endothelial pour se di erencier en macrophages, ces macrophages vont endocyter le LDL oxyde sans pouvoir le recycler et vont evoluer en cellules spumeuses, nommees en raison des nombreuses vesicules riches en lipides qu’elles contiennent. Les cel-lules spumeuses nissent par mourir et laissent derriere elles un noyau necrotique contenant des residus lipidiques, la formation de ce noyau entraine le recrutement d’autres monocytes via la secretion de cytokines par les cellules endotheliales voisines.
Ces monocytes vont a leur tour se di erencier et continuer le processus, permettant ainsi a la plaque de grossir. Les plaquettes vont egalement ^etre recrutees sur le site et le noyau necrotique va se retrouver entour par une chape breuse qui contribue egalement a l’evolution de la plaque. Les cellules musculaires lisses en contact avec la plaque accumulent du calcium, ce qui cree des depôts de calcium extra-cellulaire lorsqu’elles meurent. Ces depôts cristallisent et entrainent la solidi cation de l’artere autour de la plaque, la rendant moins tolerante a la deformation entrainee par l’evolution de la plaque.[12] Lorsque la plaque est su samment volumineuse, elle va alors obstruer partiellement l’a ux sanguin et entrainer une ischemie, c’est a dire une reduction de l’approvisionnement en oxygene des cellules du muscle cardiaque. Les premiers symptômes peuvent apparaitre sous la forme d’une angine de poitrine stable, qui se manifeste lorsque l’alimentation en oxygene des cellules du muscle cardiaque devient insu sante par rapport a leurs besoins, typiquement lors d’activites physiques ou durant des periodes de stress.[13] Dans certains cas (plaque lipidique et tres in ammatoire), il peut se produire une rupture de la plaque ou une erosion de la chape breuse, les elements fortement pro-thrombotiques du sous-endothelium tels que le collagene et le facteur tissulaire sont alors exposes a la lumiere du vaisseau. Au contact de ces elements les plaquettes vont alors s’activer puis activer la cascade de la coagulation[14], ce qui va conduire a la formation d’un throm-bus ce qui peut entrainer l’occlusion de l’artere.[15] Le developpement de l’atherosclerose, synthetis dans la gure 2, est tres long et commence souvent durant l’enfance[16], l’evolution des plaques est souvent asymptomatique mais la rupture de la chape et la formation du thrombus peuvent aboutir a des consequences tres serieuses.
Figure 2 Developpement de la plaque d’atherome. Le stade I correspond a un endothelium sain, impermeable aux leucocytes. Le stade II survient durant la premiere decennie, durant ce stade l’exposition de l’endothelium aux LDLs oxydes permet l’adhesion de l’in ltration des leucocytes. Durant les deux decennies suivantes la plaque d’atherome progresse vers les stades III et IV. Durant le stade III les leucocytes in ltres dans l’intima vont accumuler des lipides et former des cellules spumeuses. Durant le stade IV les cellules spumeuses meurent et forment le noyau de lipides for-mant le c ur de la plaque d’atherome. Durant le stade VI les cellules musculaires lisses entourant la plaque meurent et liberent du calcium, une chape breuse se developpe autour de la plaque. Au stade V la chape breuse s’erode et le contenu de la plaque entre en contact avec la lumiere en-dotheliale, la cascade de la coagulation est activee par la presence de collagene, de facteur tissulaire et d’autres molecules pro-thrombotiques. C’est lorsque le stade VI est atteint qu’on peut observer des syndromes coronaires aigus.
La rupture de la plaque peut entrainer une occlusion complete du vaisseau qui se mani-feste sous la forme d’un syndrome coronaire aigu, un evenement aigu dont les symptômes sont similaires a ceux de l’angine stable mais qui peut se produire au repos.[17] L’oxygene etant un element vital pour les cellules, cette privation peut entrainer une necrose rapide des tissus. On peut constater la necrose des tissus entre 40 et 60 minutes apres l’occlusion du vaisseau.[18] C’est lorsque les cellules du muscle cardiaque meurent que survient l’infarctus du myocarde, dont les symptômes peuvent se manifester sur une periode de 3 a 4 heures et qui est un evenement potentiellement fatal. Le tissu cardiaque mort ne pouvant pas regenerer, il va alors cicatriser et faire de la brose, ce qui est susceptible de perturber le fonctionnement du c ur et entrainer des complications telles qu’une pericardite ou des troubles du rythme cardiaque responsables d’un arr^et cardiaque ou d’une insu sance cardiaque, en fonction de la taille de la zone touchee et de sa position.[19]
Le diagnostic des coronaropathies peut se faire a l’aide d’examens fonctionnels dont le but est de demontrer la presence d’une ischemie myocardique tels que les electrocardiogrammes, les electrocardiogrammes d’e ort, la tomoscintigraphie myocardique de perfusion d’e ort, l’echocardiographie de stress et l’IRM de stress. Des examens morphologiques, qui per-mettent d’examiner directement la morphologie des arteres coronaires sont egalement pos-sibles, tels que la coronarographie ou le scanner coronaire (CT-scan).[20, 15] Les evenements aigus necessitent des traitements immediats, de la nitroglycerine peut ^etre prescrite a n de diminuer la pression arterielle et soulager les douleurs de poitrine.[21] Il est possible de reduire le thrombus avec une angioplastie coronaire. On utilise alors une sonde catheter gon able a n de reduire l’occlusion. En n la troisieme methode est une methode chirurgicale, un pon-tage aorto-coronarien. Il s’agit dans ce cas de contourner l’occlusion en implantant une autre artere en aval[22]. Les deux dernieres methodes permettent d’allonger l’esperance de vie apres evenement et reduisent le risque d’un arr^et cardiaque.[23]

Epidemiologie

Malgre le fait que les coronaropathies ont globalement recul dans les pays developpes depuis la n du 20eme siecle,[24, 25] elles restent les maladies cardiovasculaires les plus com-munement rencontrees.[26] En 2015, les coronaropathies ont a ect 110 millions de personnes causant 8,9 millions de deces, ce qui en fait la cause de deces la plus commune dans le monde.[26, 27] Les coronaropathies peuvent survenir a tout age,^ cependant le risque augmente d’un facteur 2,3-2,7 par tranche de dix ans.[28] Toutes ces donnes suggerent que la mortalite due aux coronaropathies recule mais reste un phenomene majeur qui merite amplement le nom d’epidemie.
A n d’etablir des strategies de prevention et de guider la recherche therapeutique, il est im-portant d’identi er les causes et les facteurs de risque associes aux maladies cardiovasculaires, ce que la recherche en epidemiologie s’est attelee a faire jusqu’a present. Comme pour la plu-part des autres maladies, on distingue des facteurs de risque communs, dont certains sont immuables et d’autres qui peuvent ^etre modi es. L’^age reste le plus important, puis vient le sexe avec un risque plus elev pour les hommes.[28] L’etude INTERHEART a permis de mettre evidence que l’hypercholesterolemie, le tabagisme, le diabete, l’hypertension arterielle, l’obesit abdominale et les facteurs psychosociaux sont des facteurs de risque importants tandis qu’une alimentation riche en fruits et legumes et la pratique de l’exercice physique reguliere sont des facteurs attenuants.[29] Les facteurs de risques les plus importants[30, 31, 1] sont le tabagisme avec une augmentation du risque estimee a 3,3 fois pour la femme et 1,9 fois pour l’homme,[32] l’hypertension avec une augmentation du risque estimee a un facteur 2 pour chaque tranche de 20mmHg de pression en systole et 10mmHg en diastole,[33] l’obesit avec une augmentation de 40% du risque de maladie vasculaire pour chaque tranche de 5 d’indice de masse corporelle supplementaire,[34] le diabete qui double le risque de developper une ma-ladie coronarienne[35, 36] et le manque d’activite physique qui serait a l’origine de 6% des cas de maladie coronarienne.[37] En n la dyslipidemie joue egalement un rôle important. le cas des lipides etant cependant plus complexe car bien que les taux de LDLs et de triglycerides augmentent de maniere importante le risque de maladie coronarienne,[38, 39] il semblerait que dans le cas des LDLs la taille des particules[40] ainsi que la duree de l’exposition[41, 42] jouent un rôle important. D’apres l’etude de Framingham le HDL-cholesterol joue un rôle protecteur et pourrait donc mitiger l’e et des autres particules lipidiques.[43] On note egalement l’exis-tence de facteurs de risque plus modestes, comme un environnement de travail stressant qui serait responsable de 3% des cas de maladie coronarienne[44, 45] et la depression avec 2,9% des cas de maladie coronarienne qui lui seraient attribuables.[46] Les taux de certains facteurs de l’hemostase comme le brinogene, le facteur VII ou le facteur XII,[47] le d-dimere, le complexe thrombine-antithrombine et le complexe plasmine-antiplasmine sont egalement associes a un taux de mortalite plus elev dans les coronaropathies,[48] ce qui pourrait ^etre en lien avec leur rôle dans la formation du thrombus.
Etant donne l’impact des facteurs de risque comportementaux, la plus grande part du travail de prevention des coronaropathies passe par la modi cation des comportements a risque. Ainsi, les premiers conseils de prevention sont de pratiquer une activite physique reguliere, de maintenir un regime alimentaire sain et equilibr et d’eviter la consommation de tabac.[5] La pratique de l’exercice reduit notamment le risque de developper la maladie, l’exercice phy-sique tres frequent peut reduire le risque de pres de 25%.[49] Les bienfaits d’une alimentation equilibree ont maintes fois ete demontres et il est conseill de privilegier les fruits et legumes tout en evitant les acides gras trans.[50, 51] Une alimentation peu calorique a egalement des effets positifs sur des pathologies associees comme le diabete de type 2.[52] L’arr^et de la consom-mation du tabac permet de reduire le risque de maladie coronarienne, ce qui montre que m^eme apres plusieurs annees de consommation il n’est pas trop tard pour contrôler le risque.[53] Pour les individus ayant un pro l a risque des traitements pharmacologiques peuvent ^etre envisages en guise de methode de prevention. Les statines, des medicaments hypolipemiants, peuvent ^etre utilisees chez les personnes faisant de l’hypercholesterolemie,[54] l’aspirine peut ^etre ap-propriee pour les pro ls thrombophiles,[55] et les beta-bloquants peuvent aider les personnes sou rant d’hypertension.[56] Lorsque la prevention ne permet pas d’emp^echer l’apparition des coronaropathies, il existe tout de m^eme des moyens de les detecter et de les traiter.

Genetique

Un autre facteur de risque est bien evidemment la genetique, qui merite d’^etre mentionnee a part car l’e et de la genetique n’est pas entierement caracteris et les mecanismes physiolo-giques par lesquels le risque genetique se manifeste ne sont pas tous compris. L’heritabilit des maladies coronarienne a et estimee entre 40% et 60% et le risque relatif pour des jumeaux monozygotes augmente d’un facteur 8,1 par comparaison avec la population generale.[57, 58] Plusieurs types de mutations rares sont associees au risque de coronaropathie, ces mutations ont souvent une forte penetrance. C’est le cas par exemple des di erentes formes d’hyper-cholesterolemie familiale, qui touchent en general des genes impliques dans le metabolisme du cholesterol tels que APOB, LDLR ou PCSK9.[59] Les formes homozygotes des hypercho-lesterolemies familiales sont generalement associees a un taux elev de LDL-cholesterol et un risque tres eleve d’atherosclerose. Mis a part ces mutations rares, une centaine loci ont et associes au risque de coronaropathie.[7, 59, 60, 61] Un resum de ces loci est present dans la gure 3. De nombreux loci identifes semblent avoir un e et individuel modeste sur le risque de developper une maladie coronarienne mais leurs interactions entre eux et avec l’environ-nement ainsi que les mecanismes qu’ils a ectent restent a determiner. On sait cependant que certains d’entre eux a ectent des mecanismes physiologiques interessants. Par exemple, on retrouve des mutations de GUCY1A3 et CCT7 associees a l’infarctus du myocarde.[62] Ces genes sont impliques dans la reponse des plaquettes a l’oxyde nitrique (NO), une molecule de signalisation favorisant la vasodilatation et reduisant la capacite d’activation des plaquettes et la capacite d’adhesion a l’endothelium des leucocytes.[63] De la m^eme maniere, des va-riations du gene NOS3 ont et associees aux coronaropathies.[64] NOS3 code pour eNOS, l’enzyme chargee de la production du NO dans les cellules endotheliales. On retrouve des associations pour des loci tels que APOA5-A4-C3-A1 ou LPA qui composent les complexes lipoproteiques (LDL et HDL), PCSK9 qui est implique dans l’homeostasie du LDL, LDLR le recepteur du LDL, COL4A1-A2 qui codent pour des elements du collagene de type 4, IL6R le recepteur a l’interleukine 6, une molecule pro-in ammatoire notamment secretee par les cellules spumeuses, ou encore SH2B3 et CXCL12 qui sont impliques dans la chimiotaxie et l’activation des lymphocytes T.[65, 66, 67] Le gene PROCR est lui aussi potentiellement im-plique dans le risque de developper une maladie coronarienne,[68] ce dernier code pour un recepteur a la proteine C, une proteine chargee de reguler l’activite de la thrombine.
Ce Manhattan-plot circulaire o re un bon apercu des loci associes aux coronaropathies dans la population generale. On remarque la presence de genes du metabolisme des lipides comme PCSK9, LPA ou encore LDLR mais aussi des genes de la reponse immunitaire comme IL6R.
On retrouve egalement des associations avec ANGPTL4 et LPL,[69] des genes impliques dans la regulation du taux de triglycerides presents dans la circulation. Les e ets de ces va-riations sont modestes mais il existe un grand nombre de loci associes aux coronaropathies. En revanche l’e et de toutes ces variations n’est pas necessairement additif. L’e et de l’accu-mulation des variations ne correspond pas a la somme des e ets individuels,[70] ce phenomene suggere des interactions plus complexes. En comparaison aux facteurs de risque comporte-mentaux, il peut sembler di cile d’intervenir sur les facteurs genetiques. Leur etude a cepen-dant un inter^et non negligeable car l’identi cation de genes associes a la maladie permet de decouvrir les mecanismes impliques, et permet parfois de decouvrir des cibles therapeutiques potentielles, ce qui est par exemple le cas de PCSK9. Ce gene a et identi en 2003 et as-socie a l’hypercholesterolemie,[71] d’autres mutations ont ensuite et decouvertes,[72] ajoutant plus d’importance au gene. La proteine codee par PCSK9 est impliquee dans la degradation des recepteurs au LDL, limitant ainsi le nombre de recepteur a la surface des cellules et la reduction de taux de LDLs presents dans la circulation.[73] Il a et montre qu’une reduction de l’activite de PCSK9 est associee a une reduction du taux de LDLs[74], la proteine a donc naturellement et envisagee comme une cible therapeutique.[75] Les etudes de genetique sont une bonne solution lorsqu’il faut clari er les liens de cause a e et entre une variable physio-logique et la maladie, ce qui n’est pas toujours bien etabli dans les etudes d’epidemiologie classique. Les travaux e ectues sur les variations de LDLR a ectant le taux de LDLs dans le sang et leur impact sur le risque de maladie coronarienne en sont un bon exemple.[76] En e et, ces travaux font intervenir des methodes de randomisation Mendelienne, dans lesquelles sont utilisees des variations genetiques a ectant un facteur d’exposition (ici le taux de LDL-cholesterol) a n de les utiliser comme marqueur de l’e et de ce facteur d’exposition sur la pathologie d’inter^et.[77] Ces methodes sont puissantes car elles permettent de s’a ranchir d’un certain nombre de facteurs de confusion et permettent d’etablir la direction du lien causal.

La thrombose veineuse

La thrombose veineuse est une maladie vasculaire causee par la formation d’un thrombus dans une veine. Une forme commune de thrombose est la thrombose veineuse profonde qui touche une veine profonde generalement dans les jambes, les veines profondes sont respon-sable de la majeure partie du transport du sang vers le c ur.[78] Le thrombus est susceptible d’obstruer completement la circulation dans la veine touchee conduisant a une rougeur et un deme au niveau du membre concern . Il est possible que le thrombus se lyse et qu’un des fragments soit emport vers le c ur puis les poumons par la circulation. De la il risque d’obstruer une artere pulmonaire provoquant alors une embolie pulmonaire. L’embolie pul-monaire est une complication serieuse de la thrombose veineuse.[79] La thrombose veineuse est une maladie complexe impliquant plusieurs facteurs de risque immuables tels que l’^age et environnementaux tels que les traumatismes ou les immobilisations completes ou d’un membre sur une relativement longue duree.[80] La genetique est egalement impliquee et plu-sieurs mutations connues expliquent une part des cas de thrombose veineuse. C’est le cas des de cits en antithrombine III, en proteine C et en proteine S ainsi que des mutations FV Lei-den et 20210A de la prothrombine.[81] Les mecanismes pathophysiologiques de la thrombose veineuse ont et catalogues par le docteur Prusse Rudolf Virchow en 1856, la communaute scienti que les a plus tard regroupes sous le terme de triade de Virchow.[82] Cette triade est composee de trois elements :
Hypercoagulabilit Changement de la composition du sang favorisant l’activation des facteurs de la coagulation, ces changements peuvent ^etre dus a des mutations genetiques, un etat pro-in ammatoire ou a une hyperviscosit sanguine.
Changement hemodynamique Un ralentissement du ux sanguin qui peut ^etre cause par une immobilisation prolongee du membre concern .
Irritation de la paroi endothelialie Des deg^ats subits par la paroi endotheliale, qui peuvent ^etre causes par une blessure ou un traumatisme, une in ammation ou du stress oxydatif.
La presence de ces trois elements est un element cle dans le developpement de la thrombose veineuse et les facteurs de risque identi es peuvent generalement ^etre relies a un de ces composants.

Physiopathologie

Pour comprendre les mecanismes pathologiques aboutissant a la formation du thrombus il faut connaitre et comprendre le fonctionnement du processus de coagulation. On distingue deux phases dans la coagulation. La premiere est l’activation des plaquettes et la seconde est la cascade de coagulation qui est presentee en detail dans la gure 4. Le recrutement des plaquettes a lieu immediatement apres la lesion de la paroi endotheliale. Elle est due a l’expo-sition du collagene a la lumiere vasculaire.[83] Les plaquettes disposent de plusieurs recepteurs permettant de se lier au collagene, notamment le complexe glycoproteique Ia/IIa (GPIa/IIa). La presence de facteur de von Willebrand (vWF) produit par les cellules endotheliales et les plaquettes jouent un rôle dans l’etablissement des liaisons entre les bres de collagene et les glycoproteines Ib/IX/V des plaquettes.[84] L’activation des plaquettes accumulees au site de la blessure peut se faire de plusieurs manieres : par le biais de la liaison entre le collagene et vWF avec la glycoproteine VI, qui active une cascade metabolique impliquant la PKC ou par la thrombine qui peut activer les plaquettes en se liant au recepteur protease-active 4 (PAR4) a la surface des plaquettes. Ce mecanisme fait egalement appel au facteur tissulaire (TF) et au facteur VII.[85] Une fois les plaquettes activees, elles liberent des granules contenant no-tamment du facteur d’activation des plaquettes (PAF) et du thromboxane A2 (TBXA2). Le PAF va favoriser l’activation d’autres plaquettes tandis que le TBXA2 va modi er la glyco-proteine IIb/IIIa et augmenter son a nite pour le brinogene. Ceci va favoriser l’agregation des plaquettes sur le lieu de la lesion.[84] La cascade de coagulation est concomitante au re-crutement et a l’activation des plaquettes et possede deux voies d’amorce di erentes, la voie extrinseque et la voie intrinseque. Ces deux voies convergent vers une cascade commune qui mene a la generation de brine.[86]
La voie extrinseque est dependante du TF, deja mentionn plus haut, qui est expos a la circulation par la blessure et peut donc rencontrer le FVII avec lequel il forme un complexe TF-FVIIa. Le TF-FVIIa va alors activer le facteur X (FX) qui en s’unissant au facteur V active (FVa) va catalyser la transformation de la prothrombine en thrombine. La thrombine participe avec le facteur XIII (FXIII) a la transformation du brinogene en brine en plus d’ampli er la cascade par un mecanisme de retro-contrôle et d’activer les plaquettes.[87] La voie extrinseque est regulee par l’inhibiteur de la voie du facteur tissulaire (TFPI) qui inhibe l’activation de FX par le complexe TF-FVIIa. La voie intrinseque est declenchee par l’expo-sition du collagene au kininogene, ce qui permet l’activation du facteur XII, qui permet a son tour d’activer le facteur XI (FXI) puis le facteur IX (FIX), le FIXa se lie a FVIIIa et active FX. La voie intrinseque rejoint alors la voie extrinseque dans la generation de thrombine puis de brinogene.[86] La brine sert d’ancrage aux plaquettes et permet la stabilisation du thrombus.[88] La cascade de coagulation est regulee par plusieurs facteurs en plus du TFPI. Il y a la proteine C, qui desactive FVa et emp^eche la formation du complexe FVa-FXa. L’antithrombine qui degrade le FXa et la thrombine, la plasmine qui degrade la brine et la prostacycline qui bloque la liberation des granules par les plaquettes activees.[89] C’est lorsque plusieurs elements se reunissent pour favoriser l’activation du processus de coagulation que le risque de thrombose veineuse emerge. Plusieurs elements sont susceptibles de favoriser la formation de thrombus. D’abord, l’endothelium sain secrete normalement des facteurs anti-thrombotiques comme le NO, la prostacycline et l’ADPase endotheliale qui inhibent l’activation des plaquettes.[90] Lorsqu’il y a une dysfonction des cellules endotheliales, cette barriere de protection est susceptible de disparaitre. La dysfonction des cellules endotheliales peut avoir plusieurs origines mais certaines pathologies peuvent en ^etre la cause, notam-ment le diabete.[91] Un environnement hypoxique est egalement un element important, car les cellules endotheliales vont produire des molecules comme HIF-1 et EGR-1 qui favorisent l’activation des monocytes qui vont alors adherer a l’endothelium et produire du TF.[92, 93] C’est notamment pour cette raison que les valves veineuses sont souvent des sites de forma-tion de thrombi, la zone abritee de la valve est propice a l’hypoxie.[94] Une dysfonction d’un des facteurs de la coagulation peut egalement provoquer un etat pro-thrombotique. C’est le cas de mutations comme FV Leiden qui entraine une resistance a la proteine C activee[67] ou le de cit en proteine S qui est un cofacteur important de la proteine C activee.[95]
Figure 4 Representation de la cascade de la coagulation et facteurs de coagulation impliques. On remarque l’implication du facteur anti-hemophilique A (facteur VIII) dans l’activation du facteur X par le facteur IXa dans la voie intrinseque. La proaccelerine (facteur V) intervient dans l’activation de la thrombine.

Epidemiologie

La thrombose veineuse touche environ 200 personnes par 100 000 par an en Europe, avec un taux de recidive relativement elev puisque pres de 30% des evenements sont suivis d’un nouvel evenement dans les 10 ans qui suivent.[96] C’est une maladie liee a l’^age, avec un ^age moyen a la declaration de la maladie proche de 60 ans.[97] La thrombose veineuse profonde peut ^etre a l’origine d’une embolie pulmonaire, 10% des embolies pulmonaires sont fatales dans l’heure suivant leur occurrence. Le taux de mortalite sous les 3 mois de l’embolie pul-monaire etant de 15%.[98] Bien que la thrombose veineuse ne soit pas aussi frequente que les coronaropathies, elle n’en reste pas moins un fardeau majeur dans le monde et represente une depense sante entre 1,5 millards et 13,2 milliards d’euros en Europe.[99] Le premier facteur de risque de thrombose veineuse est l’^age, avec un risque passant de 1 sur 10 000 avant 40 ans pour rapidement augmenter et passer a 5 a 6 pour 1 000 a partir de 80 ans. L’^age est egalement associe a un taux d’embolie pulmonaire et une mortalite plus eleves.[97] D’autres facteurs de risque modi ables ou temporaires connus sont l’obesit . Chez l’homme et la femme un IMC superieur a 30 est associe a un risque 2 a 3 fois plus eleve.[100] L’immobilisation prolongee et les traumatismes sont egalement des facteurs de risque temporaires. L’augmentation du risque durant une hospitalisation demontre bien ce phenomene, 20% des patients admis dans un service medical developpent une thrombose et c’est egalement le cas de 40% des patients admis en chirurgie.[100] Certains facteurs de risques sont speci ques aux femmes, l’incidence de la maladie thromboembolique veineuse est notamment accrue lors de la grossesse et durant la periode du post-partum. La prise de contraceptifs oraux ou d’une therapie hormonale a base d’ strogene est egalement un facteur de risque.[96] On observe d’ailleurs une un e et joint important avec d’autres facteurs de risques tels que l’obesite, qui couplee a la prise de contraceptifs oraux est associee a un risque 24 fois plus elev .[101]
Un traitement prophylactique contre la thrombose est parfois recommand pour les patients hospitalises.[102] Les voyages avec de long trajets, par exemple en avion, sont egalement un facteur de risque associe a une augmentation de deux fois du risque normal observee durant les semaines qui suivent le voyage.[100] Les traumatismes majeurs et mineurs sont egalement un facteur de risque, notamment les traumatismes au niveau des jambes qui sont associes a un risque cinq fois plus elev de developper une thrombose veineuse dans les mois suivant la blessure.[103] Certaines maladies sont egalement associees au risque de thrombose veineuse. C’est le cas des cancers qui sont associes a une incidence de 12,4 cas pour 1 000 cancers six mois apres le diagnostic.[104] On retrouve egalement une association avec d’autres maladies avec atteinte neurologique qui sont associes avec un risque de thrombose veineuse accru d’un facteur 2,4 et 4,9 respectivement[105] et les maladies in ammatoires digestives qui sont as-sociees a un risque 3 fois plus elev .[106] Le diabete est egalement associe a un risque plus elev de thrombose. L’incidence chez les diabetiques est de environ 400 par 100 000 indivi-dus par an, ce qui correspond environ au double de l’incidence observee dans la population generale.[107] Les mecanismes et les liens de causalites reliant ces facteurs de risques a la thrombose veineuse ne sont cependant pas elucides et constituent un axe de recherche impor-tant. Le diagnostic d’une thrombose veineuse profonde peut se faire avec plusieurs methodes. La premiere est un score clinique appel score de Wells. Il s’agit d’un bareme allant de -2 a 9 dependant de plusieurs criteres physiques et d’informations sur les antecedents medicaux du patient.[108] Cependant, le score de Wells ne permet pas a lui seul de diagnostiquer une thrombose veineuse mais sert a appuyer les resultats des tests paracliniques. La mesure des D-dimeres dans le sang est egalement un outil employ . Les D-dimeres sont des produits de degradation de la brine et sont temoins d’une activite de generation de brine. Cependant le taux D-dimeres est un marqueur peu speci que car il est egalement associe a d’autres etats tels que l’in ammation, les cancers, les traumatismes, etc… En de nitive, le test des D-dimere est seulement utilse pour eliminer un diagnostic de thrombose veineuse. L’imagerie peut egalement ^etre employee, on a alors recours a des methodes telles que l’echo doppler des membres inferieurs, l’angioscanner pulmonaire, la scintigraphie pulmonaire de ventilation-perfusion et l’echocardiographie transthoracique.[109, 15] Le traitement et la prevention chez les pro ls a risque se font a l’aide de medicaments anti-coagulants comme l’heparine.

Genetique

Deja mentionnee plus haut, la genetique joue un rôle important dans le risque de throm-bose veineuse. Des mutations ayant un e et tres important ont deja et identi ees. Des mutations provoquant des de cits en proteine C, proteine S et en antithrombine ont un e et tres fort sur le risque de thrombose mais sont tres rares, ces de ciences etant en general ren-contrees dans moins de 1% de la population.[81] Les mutations a l’origine de ces de ciences sont des mutations de perte de fonction conduisant a une production diminuee de la proteine ou a la production d’une proteine mutee incapable de remplir son rôle.[111, 112, 113] On retrouve egalement des mutations procurant un risque plus modeste mais qui sont plus frequentes. C’est le cas de FV Leiden R506Q, un polymorphisme d’un seul nucleotide egalement design par l’identi ant rs6025. Il substitue une arginine par une glutamine au niveau du site de clivage de la proteine C activee. Cette variation engendre un retard de l’inactivation de FVa par la proteine C activee, ce qui conduit a un phenotype de resistance a la proteine C activee qui est a l’origine d’une augmentation de la generation de thrombine.[67] Cette mutation a une frequence d’environ 5% chez les Europeens et est retrouvee chez 2% des patients d’origine Europeenne avec une thrombose veineuse.[81] Une mutation dans la region 3’UTR du gene de la prothrombine, la mutation 20210A ou rs1799963, est associee a une quantite legerement plus elevee de prothrombine dans la circulation et a un risque accru d’un facteur 2 a 3 de thrombose veineuse. Cette mutation est quasiment exclusive aux Europeens et est rencontree dans 3% a 6% des cas de thrombose veineuse en fonction des etudes.[81, 114] Les deux muta-tions etant relativement communes, il est possible de rencontrer des porteurs de 20210A et FV Leiden, ces individus doubles heterozygotes presentent un risque de thrombose veineuse augment de 20 fois. Ces mutations ont egalement un e et combine avec des facteurs de risque dus a l’environnement, notamment l’obesite, les individus avec un IMC superieur a 30 et por-teurs de FV Leiden ou 20210A ont un risque accru d’un facteur 8 et 7 respectivement.[115, 101] Le m^eme phenomene se produit lorsque la presence d’un groupe sanguin non-O et la presence de la variation FV Leiden sont observees, dans ce cas le risque de maladie thromboembolique veineuse est augment d’un facteur 23.

Table des matières

1 Introduction 
1 Les maladies cardiovasculaires
2 Les coronaropathies
2.1 Physiopathologie
2.2 épidémiologie
2.3 Génétique
3 La thrombose veineuse
3.1 Physiopathologie
3.2 épidémiologie
3.3 Génétique
4 Voies physiopathologiques partagées entre les coronaropathies et la thrombose veineuse
5 Le diabète sucré
5.1 Physiopathologie
5.2 Génétique
5.3 épidémiologie
5.4 Complications associées
6 Le rein
6.1 Anatomie du rein
6.2 La fonction rénale
6.3 Rôle dans les maladies cardiovasculaires
7 Objectifs
7.1 Les coronaropathies chez les diabétiques
7.2 Relation entre la fonction rénale et la thrombose veineuse
2 Matériel & méthodes 
1 L’approche épidémiologique
1.1 Les grandes études d’association
1.2 Les groupes d’étude
Table des matières
1.3 Mesurer les variables biologiques
2 Acquisition des données génétiques
2.1 Les puces de génotypage
3 L’analyse
3.1 Le contrôle qualité
3.2 L’imputation
3.3 Association pan-génomique
3.4 Autres analyses statistiques
3.5 Exploiter les résultats
3 Résultats 
1 étude pan-génomique sur les coronaropathies chez les diabétiques de type I
1.1 Sélection des individus et des marqueurs
1.2 Association avec les données imputées et méta-analyse
1.3 Réplication des résultats
1.4 Analyse des associations déjà identiées
1.5 Discussion autour des gènes candidats mis en évidence
2 Impact des marqueurs de la fonction rénale sur la thrombose veineuse
2.1 Dénition du score polygénique
2.2 Analyse dans l’échantillon Francais
2.3 Analyse dans l’échantillon Néerlandais
2.4 Conrmation de l’impact du score sur la fonction rénale
2.5 Impact du score sur les facteurs de l’hémostase
2.6 Discussion sur l’association entre le score génétique et le risque de MTEV et de sa pertinence vis-à-vis de la relation entre la fonction rénale et les MTEV
4 Discussion 
1 Intégration des résultats au regard du lien entre la fonction rénale et les maladies cardiovasculaires
2 Perspectives
3 Conclusion
Bibliographie 
Annexes

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