TUBERCULOSE ET ANTITUBERCULEUX

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Epidémiologie

Agent pathogène

L’agent pathogène responsable de la tuberculose est essentiellement Mycobacterium tuberculosis qui a été découvert et caractérisé en 1882 par le scientifique Robert Koch ce qui lui vaut son nom.11 Ce bacille est retrouvé principalement dans l’organisme humain et quelque fois chez des animaux domestiques (chats, chiens). Il a une longue durée de vie et résiste plus ou moins aux facteurs environnementaux tels que le froid, la dessiccation, lorsqu’il est rejeté par le malade dans le milieu extérieur.12
Il existe toutefois, d’autres espèces du genre Mycobacterium: Ce sont les « mycobactéries atypiques », responsables des tuberculoses atypiques que l’on retrouve principalement dans l’environnement, aussi bien chez les animaux que dans les habitats aquatiques et terrestres. Elles deviennent pathogènes pour l’homme en cas d’immunodépression ou lors d’une maladie pulmonaire associée C’est l’exemple type de Mycobacterium avium qui est un agent opportuniste dans l’infection VIH-SIDA.13 Par ailleurs, Mycobacterium bovis, une autre espèce de ce groupe se caractérise par sa capacité à transmettre la maladie à l’homme par contamination féco-orale.14
Dans la taxonomie, la bactérie est de l’ordre des Actinomycétales. Elle appartient à la famille des Mycobacteriacae et au genre Mycobacterium, plus spécifiquement au complexe Mycobacterium tuberculosis.15
Sur le plan microscopique, la bactérie se présente comme un bacille immobile, droit ou légèrement incurvé mesurant 0,4 x 3 micromètre (μm) et dépourvu de spores. Il n’est pas sensible à la coloration de Gram mais plutôt à celle de Ziehl Nielsen. En effet, sa paroi structurale est constituée essentiellement de lipides qui l’empêchent de se colorer en présence de composés acides et de l’alcool tels que les réactifs de Gram, d’où l’appellation Bacille Acido-Alcoolo-Résistant (BAAR).15 Cette paroi se compose de trois couches de constituants liés par des liaisons covalentes : le peptidoglycane, l’arabinogalactane et les acides mycoliques. Ces éléments jouent un rôle important dans la biologie de Mycobacterium tuberculosis.16
Aussi, à la lecture au microscope des lames portant les germes et colorées au Ziehl Nielsen, les bactéries (Figure 1) sont de couleur rouge sur un fond bleu et regroupées en amas, cordes ou torsades.12,15,17
De plus, Mycobacterium tuberculosis est à développement intracellulaire comme extracellulaire.15 Le milieu d’isolement classique utilisé pour sa culture est celui de Loweinsen Jensen à l’oeuf coagulé car c’est une bactérie exigeante à croissance lente qui se développe sur des milieux spéciaux.15 Notons que le bacille de Koch croît exclusivement en présence d’oxygène12,16, on parle de fait de la forme aérobie réplicative.
Dans les conditions anaérobies, il ralentit sa croissance métabolique et entre dans un état de dormance: il s’agit dans ce cas de la forme anaérobie non réplicative responsable d’une tuberculose latente.
Il est tout de même important de rappeler qu’il s’agit d’une bactérie atoxinogène dont le pouvoir pathogène est issu de la multiplication des germes et des réactions immunitaires (à médiation cellulaire) générées par sa présence dans l’organisme.15,19 En outre, sa résistance aux antibiotiques est issue d’un mécanisme chromosomique de mutations génétiques sans transfert de plasmides, qui fait suite à une première exposition à l’antibiotique. la pression de selection s’effectue à la reprise de l’antibiotique.19,20

Mode de transmission

La tuberculose est une infection contagieuse qui se transmet par voie respiratoire. Les germes infectieux se propagent dans l’air à travers les microgouttelettes de sécrétions salivaires, nasales ou bronchiques provenant d’un tuberculeux malade qui crache, éternue ou tousse. Ainsi, une personne se trouvant aux alentours se contamine en inhalant les bacilles qui se retrouvent par la suite dans les poumons.19,20 Tout sujet peut développer une tuberculose pulmonaire, mais certaines conditions majorent ce risque. Il s’agit de l’infection par le Virus de l’Immunodéficience Humaine (VIH), des migrations des populations originaires de pays à forte endémie tuberculeuse, des problèmes sociaux (précarité et promiscuité), de l’immunodépression autre que celle induite par le VIH (diabète, cancer, hémopathie maligne, immunodépression thérapeutique), de la toxicomanie et des professions de santé en raison du contact avec des sujets tuberculeux contagieux

Table des matières

INTRODUCTION
CHAPITRE I: TUBERCULOSE ET ANTITUBERCULEUX
I-TUBERCULOSE
I.1-Définition
I.2-Epidémiologie
I.2.1-Agent pathogène
I.2.2- Mode de transmission
I.2.3- Répartition géographique
I.2.4- Physiopathologie
I.2.5- Manifestations cliniques
I.2.6-Diagnostic de la tuberculose
II-REGIMES THERAPEUTIQUES ANTITUBERCULEUX
II.1-Médicaments de première ligne
II.2-Médicaments de seconde ligne
II.3-Quelques aspects pharmacochimiques des antituberculeux actuels
II.3.1-Amides pyridiniques et analogues: Isoniazide, Ethionamide et Pyrazinamide
II.3.2-Rifampicine
II.3.3- Ethambutol
II.3.4- Aminosides et composés apparentés
II.3.5- Acide Para-AminoSalicylique (PAS)
II.3.6- Thiacétazone
II.3.7- Quinolones
II.3.8- D-Cyclosérine
III-PHARMACORÉSISTANCES DES ANTITUBERCULEUX ACTUELS
III.1-Pharmacorésistance acquises
III.2-Pharmacorésistances croisées entre antituberculeux
IV-NOUVEAUX ANTITUBERCULEUX ET QUELQUES COMPOSES EN DEVELOPPEMENT
IV.1-Nouvelles quinolones
IV.2-Diarylquinoléines
IV.3-Nitroimidazopyranes
IV.4-Imidazopyridines
IV.5-Dipipéridines
IV.6-Benzothiazinones
IV.7-Analogues nucléosidiques
CONCLUSION DU CHAPITRE I
CHAPITRE II: CONCEPTION ET SYNTHESE DES DERIVES DE LA 1,10-PHENANTHROLINONE
I-CONCEPTION DES DERIVES DE LA 1,10-PHENANTROLINONE
I.1- Place des quinolones dans le traitement de la tuberculose
I.2- Analogie structurale entre quinolones et 1,10-phénanthrolinones
II-SYNTHESE DES DERIVES DE LA 1,10-PHENANTROLINONE
II.1-Edification du tricyclique 1,10-phénanthrolinone
II.1.1-Synthèse de l’énamine (3)
II.1.2-Accès au 1,10-phénanthrolinone 3-carboxylate d’éthyle
II.2-Modulation chimique du 1,10-phénanthrolinone 3-carboxylate d’éthyle
II.2.1-Modulation de l’atome d’azote en position 1 (site1)
II.2.2-Modulation au niveau du carbone en position 6 (site 2)
II.2.3-Modulation au niveau de la fonction ester en position 3 (site 3)
II.2-4-Modulation au niveau de l’azote en position 10 et/ou le carbone en position 7 (Site 4)
III-ESSAIS DE PREPARATION DES PIPERAZINO-1,10-PHENANTHROLINONES
III.1-Essai de préparation de la 9-pipérazino-1,10-phénanthrolinone
III.2-Essai de préparation de la 8-pipérazino-1,10-phénanthrolinone
III.2.1-Synthèse de la 3-chloro 8-aminoquinoléine
III.2.2-Synthèse du dérivé N-méthylé de la phénanthrolinone 8-chlorée
III.2.3-Nitration du dérivé N-méthylé de la phénanthrolinone 8-chlorée
III.2.4-Essai d’accès à la 8-méthylpipérazino-1,10-phénanthrolinone.
CONCLUSION DU CHAPITRE II
CHAPITRE III: EVALUATION ET DISCUSSION DES ACTIVITES BIOLOGIQUES DES DERIVES DE LA 1,10-PHENANTHROLINONE
I-ACTIVITES ANTIBACILLAIRES EXTRACELLULAIRES DES DERIVES DE LA 1,10-PHENANTHROLINONE (in vitro)
I.1-Test de réduction de la résazurine
I.2-Discussion des activités antibacillaires extracellulaires
I.2.1-Pertinence du concept d’extension du nombre de cycles
I.2.2-Variations structurales au niveau de l’atome d’azote en position 1
I.2.3-Variations structurales au niveau du carbone en position 6
I.2.4-Variations structurales au niveau de la fonction ester en position 3
I.2.5-Variations structurales en position 10 et / ou en position 7
II-ACTIVITES ANTIBACILLAIRES SPECIFIQUES DES 6-NITRO PHENANTHROLINONES
II.1-Activités antibacillaires sur diverses espèces de mycobactéries
II.2-Activités antibacillaires sur des souches de mycobactéries pharmacorésistantes aux quinolones
II.3-Activités antibacillaires intracellulaires
III-ACTIVITES DES 6-NITRO PHENANTHROLINONES SUR DIVERSES BACTERIES
IV-EVALUATION DE LA TOXICITE DES 6-NITRO PHENANTHROLINONES
CONCLUSION DU CHAPITRE III
CONCLUSION GENERALE ET PERSPECTIVES
PARTIE EXPERIMENTALE
REFERENCES BIBLIOGRAPHIQUES
ANNEXE: Publication issue de la thèse