TROUBLES MINERALO-OSSEUX CHEZ LES PATIENTS DIALYSES CHRONIQUES

TROUBLES MINERALO-OSSEUX CHEZ LES
PATIENTS DIALYSES CHRONIQUES

Rappel sur le Métabolisme osseux et phospho-calcique 

Métabolisme phosphocalcique et sa régulation  Calcium 

L’organisme contient environ 1 gramme de calcium, 98 à 99 % contenu dans le squelette, 1 % dans les tissus mous et moins de 1 % dans le secteur extracellulaire (plasma et secteur interstitiel). Le calcium (Ca) sérique total circule dans le sang sous plusieurs formes : 40 % du Ca est lié aux protéines, principalement l’albumine, 10 % du Ca est complexé aux anions et 50 % du calcium est sous la forme ionisée. La liaison aux protéines est sensible aux variations du pH et aux variations quantitatives des protéines. Les formes complexée et ionisée représentent la fraction ultra filtrable du calcium. Le calcium ionisé extracellulaire constitue la fraction biologiquement active et est soumise à une régulation hormonale fine permettant le maintien des concentrations dans des limites strictes. La régulation du pool calcique fait intervenir essentiellement l’intestin (absorption) et le rein (excrétion) et permet de maintenir un bilan calcique nul. Le tissu osseux participe au maintien de la calcémie grâce à un mécanisme de mobilisation rapide du calcium osseux médié par les ostéocytes. Par contre, le remodelage osseux, en raison de la lenteur du processus, n’est pas capable de répondre aux besoins de variations rapides de la calcémie. La PTH et le calcitriol sont les deux hormones responsables de la régulation du pool calcique et sont hypercalcémiantes (cf. figure 2). La diminution de la calcémie entraîne une inactivation du CaSR parathyroïdien et une sécrétion accrue de PTH. En retour la PTH agit sur ses récepteurs situés dans l’os et le rein, ce qui permet de restaurer la calcémie par stimulation de la résorption osseuse ostéoclastique et augmentation de la réabsorption tubulaire rénale du calcium. Dans le rein, la PTH agit également en stimulant la synthèse du calcitriol qui en agissant sur ses récepteurs présents dans l’intestin et l’os 6 contribue à restaurer la calcémie en favorisant l’absorption intestinale du calcium et en stimulant la résorption osseuse ostéoclastique. Figure 2 : Schéma de la régulation hormonale de la calcémie [66]  Phosphate [55] Quatre-vingt-cinq pourcents du phosphate de l’organisme est contenu dans les cristaux d’hydroxyapatite de l’os, 14 % dans les tissus mous où il exerce son rôle biologique (régulation des activités enzymatiques, synthèse d’ATP…) et 1 % dans le secteur extracellulaire (plasma, secteur interstitiel). Il circule sous forme inorganique (Pi), potentiellement complexable au calcium, et sous forme organique. La phosphatémie physiologique fluctue davantage que la calcémie, en fonction notamment des apports alimentaires. Pour un apport moyen d’environ 1 200 mg, environ 70 % des phosphates ingérés sont absorbés et 30 % sont éliminés dans les selles. Le phosphate étant relativement abondant dans l’alimentation, l’organisme doit pouvoir l’éliminer. Ce rôle revient notamment au rein. Plus de 90 % des 7 phosphates circulants sont filtrés au niveau du glomérule, puis le tubule rénal équilibre le bilan en réabsorbant plus ou moins les phosphates filtrés selon les besoins de l’organisme. L’excrétion urinaire de phosphates est comprise entre 750 et 1 000 mg/j. La 1,25(OH) vit D favorise l’absorption intestinale de phosphate et est hyperphosphatémiante. La PTH, le FGF23 et l’apport en phosphate sont les principaux facteurs régulant la réabsorption rénale. La PTH inhibe la réabsorption rénale en diminuant le nombre de transporteurs exprimés par la membrane apicale des cellules du tube contourné proximal. Le FGF23 diminue également ces transporteurs et inhibe la synthèse de 1,25(OH) Vit D. Ces hormones sont donc hyperphosphaturiantes et hypophosphatémiantes. Comme pour la calcémie, le tissu osseux ne participe pas directement au contrôle de la phosphatémie à court terme puisque chaque jour environ 300 mg de phosphore sont libérés par résorption ostéoclastique et autant soit 300 mg sont déposés sur les fibres de collagène de la matrice osseuse.  Parathormone [66] La PTH est synthétisée dans la glande parathyroïdienne sous la forme d’un peptide de 115 acides aminés, rapidement clivé en un polypeptide de 84 acides aminés dit PTH intacte (PTHi) qui est l’hormone biologiquement active. Cette molécule est stockée au sein de la glande dans des vésicules sécrétoires. La PTH stockée n’est pas intégralement sécrétée : une fraction variable de l’hormone intacte fait l’objet d’une protéolyse in situ. La PTH circulante représente donc un mélange hétérogène de plusieurs fragments peptidiques, qui peuvent avoir par eux-mêmes une action physiologique. Le Calcium ionisé (Ca2+) plasmatique module directement la sécrétion de PTH par les cellules parathyroïdiennes. Ces dernières possèdent en effet un récepteur sensible au calcium (CaSR) capable de détecter les variations locales de la calcémie. In vivo et in vitro, il existe une relation sigmoïdale inverse entre la 8 concentration de Ca2+ et la sécrétion de PTH. Il existe d’autres déterminants de la sécrétion de PTH, parmi ceux-ci, on peut citer le calcitriol qui exerce un effet inhibiteur direct sur la transcription de la PTH. A l’inverse, le phosphate stimule la sécrétion de PTH, possiblement par un effet direct sur les cellules parathyroïdiennes par un mécanisme non encore élucidé (Cf. figure 3). Figure 3 : Schéma résumant la sécrétion du PTH en fonction de la calcémie [56]  Vitamine D : La vitamine D (vit D) joue un rôle majeur dans la croissance et la minéralisation osseuses. La vitamine D 3 (cholécalciférol) provient de la transformation d’un dérivé du cholestérol (7-déhydrocholestérol) sous l’influence du soleil (ultraviolets B : UVB) au niveau cutané. La vitamine D2 (Ergocalciférol) provient des végétaux. La totalité des vitamines D2 et D3 est hydroxylée, majoritairement au niveau hépatique, en 25-OH-D2 et 25-OH-D3 (calcidiol). 9 La majeure partie du 25-OH- Vit D circulante est fixée sur une protéine porteuse (vitamine D binding protein), mais seules les formes libres (1 %) ou liées à l’albumine (10 %) sont biodisponibles [17]. Sous l’influence du FGF-23 qui l’inhibe, et de la PTH qui l’active, le 25-OH-D va être 1α-hydroxylé au niveau rénal en calcitriol. Le calcitriol va faire augmenter les cotransporteurs TRPV permettant ainsi d’augmenter l’absorption intestinale de calcium et sa réabsorption tubulaire. En retour, le calcitriol diminue la synthèse de la PTH et la prolifération cellulaire parathyroïdienne [53,54].  FGF 23 [66] Le FGF23 est une protéine de 251 acides aminés d’origine osseuse, sécrétée par les ostéocytes. Il possède un domaine homologue au FGF dans la région Nterminale et du fait de cette homologie se fixe sur les récepteurs du FGF (FGFR), probablement de façon préférentielle sur FGF-R1. C’est pour ces raisons qu’il appartient à la famille des FGFs. Cependant, le FGF23 à la différence des autres membres de cette famille agit principalement par voie endocrine, ce qui fait de cette molécule une hormone. L’autre particularité du FGF23 est de nécessiter pour son action biologique la protéine membranaire Klotho, qui interagit avec FGF-R (Cf. figure 4).La protéine Klotho joue ici le rôle de corécepteur et confère une spécificité à l’interaction entre FGF23 et son récepteur. Une forme soluble de Klotho provenant soit de la protéolyse du domaine extra-membranaire du corécepteur, soit d’un variant d’épissage alternatif, existe et est retrouvée au niveau sanguin et urinaire. Le FGF23 diminue la capacité de réabsorption rénale du phosphate en inhibant l’expression des co-transporteurs sodium-phosphate NPT2a et NPT2c présents au niveau de la bordure en brosse des tubules proximaux. Par ailleurs, dans le tubule proximal, le FGF23 inhibe puissamment l’expression de l’enzyme 1-α-hydroxylase entraînant une baisse de la synthèse de calcitriol. En 11 diminuant la calcitriolémie, le FGF23 diminue l’absorption intestinale du phosphate, ce qui majore son action hypophosphatémiante. À l’instar du calcium qui régule la sécrétion de la PTH, il a été suggéré que la sécrétion du FGF23 était sous la dépendance du phosphate. Il est à noter que les glandes parathyroïdiennes expriment Klotho et constituent donc une cible du FGF23 qui inhibe l’expression et la sécrétion de PTH et à l’inverse la PTH stimule l’expression du FGF23, suggérant l’existence d’un système de rétrocontrôle négatif entre FGF23 et la PTH (Cf. figure 5) 

Remodelage Osseux

L’os est un tissu vivant, en perpétuel remaniement appelé « remodelage » (turnover osseux pour les Anglo-Saxons). Ce processus physiologique est indispensable au maintien de la qualité et de la quantité de l’os et intervient dans la cicatrisation des fractures. Ce remodelage est assuré par les « unités de remodelage » ou BMU pour « basic multicellular unit », le nombre de BMU activées par unité de temps reflète le niveau d’activité de remodelage [77]. La durée moyenne d’une séquence de remodelage osseux est de quatre à six mois. Le renouvellement est plus rapide au niveau de l’os trabéculaire. Cinq étapes se succèdent selon une chronologie précise [51] (cf. figure 6) :  L’activation débute en un point d’une surface osseuse quiescente recouverte par les cellules bordantes suite à un signal d’initiation hormonal, paracrine ou un stimulus mécanique [125].  La résorption est médiée par les ostéoclastes recrutés localement. Les ostéoclastes se lient à la matrice osseuse, créent un microenvironnement acide au sein d’une chambre de résorption permettant la dissolution de la matrice minérale, puis sécrètent les enzymes protéolytiques lysosomales dégradant la matrice protéique, cette étape se déroule en un mois environ [24].  L’inversion représente la phase de transition entre résorption et formation. Au fond de la lacune de résorption, la surface osseuse est libérée par les ostéoclastes apoptotiques. De nombreux facteurs de croissance incorporés dans la matrice osseuse sont relargués durant la résorption et permettent de recruter et d’activer les ostéoblastes.  La formation osseuse est assurée par les ostéoblastes. Ils synthétisent une nouvelle matrice protéique (tissu ostéoide) qui se minéralise à partir du quinzième jour par apposition de cristaux d’hydroxyapatite. La durée de la minéralisation varie inversement à la fréquence du remodelage.