Troubles de la santé reproductive chez la femme

L’infertilité est généralement définie comme étant l’absence de conception suite à des relations sexuelles sans contraception, pendant une période minimale d’un an (pour les femmes de moins de 35 ans). L’infertilité touche près de 10 % des femmes en Amérique du Nord et près de 16 % des couples canadiens font face à cette problématique (Bushnik, Cook, Yuzpe, Tough, & Collins, 2012).

Les facteurs d’infertilité féminine les plus couramment cités sont: l’âge (la fertilité diminue après l’âge de 35 ans); les problèmes liés à la production d’ovules (qui se manifestent par l’irrégularité ou l’absence de cycles menstruels); des problèmes liés aux trompes de Fallope, comme une trompe manquante ou une occlusion (causée par une infection transmissible sexuellement (ITS) telle que la chlamydia); des problèmes utérins, comme la présence de fibromes ou de polypes; l’endométriose, qui se caractérise par une prolifération de tissu endométrial autour des organes reproducteurs; un déséquilibre hormonal ou une ménopause précoce (avant l’âge de 40 ans) (Abrao, Muzii & Marana, 2013; Luciano, Lanzone, & Goverde, 2013).

L’infertilité causée par l’âge augmente avec les années. Elle serait causée par une qualité et un nombre décroissant d’ovules. La production d’ovule nécessite une régulation adéquate des différents acteurs hormonaux afm d’obtenir des ovules sains pour la fécondation. Les trompes de Fallope sont la voie de transport et le lieu de fécondation des ovules. Lors d’une anomalie de cette structure, l’ovule ne peut donc pas se rendre dans l’endomètre ou il doit s’implanter. La présence de fibromes ou de polypes entraine différentes lésions au niveau de l’ensemble de l’organe reproducteur de la femme. Cela met en place une réaction inflammatoire qui affecte la fertilité.

Tous ces facteurs influencent les étapes de la conception et/ou du maintien de la grossesse. Plusieurs d’entre eux impliquent une intégrité structurelle et fonctionnelle de l’utérus et c’est sur cette thématique générale qu’a porté mon travail de recherche de maitrise.

L’utérus 

Structure
L’utérus, qui accueille l’œuf fécondé et permet le développement de l’embryon puis du fœtus durant la grossesse, se divise en trois grandes parties : le fundus, le corps et le col. Il est composé d’une couche musculaire épaisse (le myomètre) et d’une couche spongieuse, l’endomètre. Ce dernier est composé de tissu épithélial, faisant face à la lumière de l’utérus, ainsi que de tissus stromaux basaux, qui sont confrontés à des changements durant le cycle menstruel .

Changements morphologiques
Diverses hormones reproductrices engendrent des changements morphologiques de l’utérus, à différentes étapes du cycle menstruel ainsi que pendant les phases initiales de la grossesse.

Le cycle menstruel se déroule sur une moyenne de 28 jours et est divisé en trois grandes parties: la phase menstruelle, la phase de prolifération folliculaire et la phase lutéale . Durant ce cycle, l’endomètre subit des changements importants. L’arrêt des saignements de la phase menstruelle, associés à la desquamation de l’ endomètre suite à la nécrose des cellules endométriales, marque le début du cycle . Ensuite, la phase de prolifération, facilitée par la FSH (hormone folliculo-stimulante), permet à l’endomètre de s’épaissir favorisant ainsi le renouvellement des glandes, des tissus de connexion et du réseau vasculaire (Kluwer, 2009). Enfm, la phase lutéale se produit suite à la relâche de progestérone et de LH (hormone lutéinisante) permettant l’épaississement continue de l’endomètre, l’expansion et la torsion des glandes et l’ accumulation caractéristique de marqueurs hormonaux (Brosens, Hayashi, & White, 1999) 01 asquez et al. , 2015).

Toujours au cours de la phase lutéale, la couche épithéliale de l’endomètre se remplit de produits sécrétoires dont la prolactine , les artères s’enroulent et les fibroblastes du stroma se différencient en prévision d’une interaction avec un embryon. Il s’agit de la décidualisation. Toutefois, en absence de fécondation, les niveaux de LH et de progestérone seront diminués et la décidualisation sera stoppée au moment de l’entrée en phase menstruelle (Kluwer, 2009).

Table des matières

CHAPITRE 1 P53 DANS LA FONCTION REPRODUCTRICE FÉMININE
1.1 Troubles de la santé reproductive chez la femme
1.2 L’utérus
1.2.1 Structure
1.2.2 Changements morphologiques
1.3 Décidualisation
1.3.1 Régulation hormonale
1.3.2 Facteurs cellulaires et marqueurs de la décidualisation
1.3.3 Les processus intracellulaires nécessaires à la décidualisation
1.4 p53
1.4.1 Structure protéique
1.4.2 Rôles au sein de la cellule
1.4.2.1 Rôle dans la régulation du cycle cellulaire
1.4.2.2 Rôle dans l’apoptose
1.4.2.3 Rôle dans la différenciation cellulaire
1.4.2.4 Rôle dans la reproduction
1.4.3 Régulation de la protéine p53 par des modifications posttraductionnelles
1.4.4 Gènes cibles de p53 dans l’utérus
1.5 Problématique de recherche: rôles potentiel de p53 dans la décidualisation
CHAPITRE II OBJECTIFS ET HYPOTHESES
CHAPITRE III APPROCHE EXPÉRIMENTALE PRIVILÉGIÉE ET MÉTHODOLOGIE
3.1 Choix du modèle cellulaire
3.2 Induction de la décidualisation in vitro
3.3 Mesure de la prolactine sécrétée
3.4 Analyses de l’expression de protéines par RT-PCR
3.5 Analyses de protéines par immunobuvardage de type Western
3.6 Inhibition de la voie de la progestérone avec le Mifépristone (RU486)
3.7 Interférence à l’ ARN de p53
3.8 Analyses statistiques
CHAPITRE IV , RESULTATS
4.1 Validation du modèle
4.1.1 Suivi des changements morphologiques
4.1.2 Analyse des marqueurs biochirniques
4.2 La protéine p53 durant la décidualisation
4.2.1 Régulation de l’expression de p53 pendant la décidualisation
4.2.2 La localisation intracellulaire de p53 pendant la décidualisation
4.2.3 L’activité de p53 pendant la décidualisation : régulation de ses gènes
cibles
4.2.3.1 Le cas de p21
4.2.3.2 Le cas de Cyc1ine BI
4.2.3.3 Le cas de MDM2
4.2.4 Les modifications post-traductionnelles de la protéine p53 pendant la
décidualisation
4.3 Contribution de la voie du récepteur à la progestérone dans la régulation de
p53 pendant la décidualisation
4.3.1 Validation de l’efficacité de l’inhibition pharmacologique
4.3.2 Mesure de l’impact du traitement avec le RU486 sur p53
4.4 Interférence à l’ARN de p53
CHAPITRE V DISCUSSION

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