Autres techniques de vectorisation

Essai clinique 1

Des chercheurs de l’université de Navarra en Espagne ont étudié sur des nanoparticules mucopénétrantes pour l’administration orale du paclitaxel [171]. Le paclitaxel (PTX) est un agent anticancéreux utilisé en solution pour perfusion intraveineuse dans le traitement de différents types de cancer. Ces dernières années, de nombreuses stratégies ont été proposées pour le développement d’une formulation orale de cet anticancéreux. Toutefois, la faible solubilité aqueuse du paclitaxel et le fait qu’il soit un substrat de la pglycoprotéine intestinale et du complexe enzymatique cytochrome P450 compliquent énormément le problème. Dans cette expérience, des nanoparticules pégylées avec des propriétés mucopénétrantes ont été développées pour acheminer le paclitaxel jusqu’à la surface des entérocytes. En fonction du PEG utilisé, trois types de formulations ont été étudiées : PTX-NP2 (nanoparticules contenant du PTX et pégylées avec du PEG 2000, PTX-NP6 (nanoparticules contenant du PTX et pégylées avec du PEG 6000) et PTX-NP10 (nanoparticules contenant du PTX et pégylées avec du PEG 10000). Des particules présentant une taille moyenne d’environ 180 nm et un contenu en paclitaxel proche de 15% ont été préparées. Une étude pharmacocinétique chez la souris a montré que les nanoparticules permettent d’obtenir des concentrations plasmatiques efficaces et stables du paclitaxel pendant trois jours. Au total, la biodisponibilité relative orale du paclitaxel, encapsulé dans des nanoparticules pégylées avec du PEG 2000, est proche de 85%. 72 Figure 36 : Concentrations plasmatiques de paclitaxel en fonction du temps après administration intraveineuse de taxol® à la dose unique de 10mg/kg [171]. La figure 36 représente les concentrations plasmatiques de PTX chez la souris C57BL/6J en fonction du temps après l’administration intraveineuse de taxol ® (dose unique de 10mg/kg). 73 Figure 37 : Concentrations plasmatiques de paclitaxel en fonction du temps après administration orale d’une dose de 10mg/kg de paclitaxel encapsulée dans des nanoparticules (PTX-NP, PTX-NP2, PTX-NP6 et PTX-NP10 [171]. La figure 37 montre l’évolution des concentrations plasmatiques de PTX après l’administration orale d’une dose unique (10 mg/kg) de cet anticancéreux formulé sous forme de nanoparticules. L’administration de taxol® ne permet pas d’observer des niveaux plasmatiques de PTX supérieure à la limite de détection de la technique chromatographique (80 ng/mL) utilisée. Avec les nanoparticules pégylées en revanche, les concentrations plasmatiques de PTX augmentent rapidement pendant les premières trois à six heures après l’administration. Plus intéressant encore, ces niveaux élevés et thérapeutiques de l’anticancéreux se maintiennent pendant 72 heures. A noter que les concentrations plasmatiques de PTX sont plus élevées avec PTX-NP2 et PTX-NP6 qu’avec PTX-NP10. 74 Dans le cas des «nanoparticules contrôle» (PTX-NP), les niveaux plasmatiques de PTX restent médiocre et l’anticancéreux ne reste dosable que pendant les premières huit heures suivant l’administration. Chez la souris, sur un modèle de tumeur sous-cutanée, ces même nanoparticules administrée par voie orale, une fois tous les trois jours, ont permis d’obtenir une efficacité similaire à celle offerte par le médicament commercialisé administré par voie intraveineuse journellement pendant neuf jours. 75 Figure 38 : Evolution du volume tumoral de souris C57BL/6J porteuses d’une tumeur sous-cutanée en fonction du traitement reçu. Taxol® intraveineux : solution de paclitaxel administré par voie intraveineuse (10 mg/kg) tous les 24 h pendant neuf jours. Taxol® oral : solution de paclitaxel administrée par voie orale (10mg/kg) toutes les 24 h pendant neuf jours. PTX-NP2 : pactlitaxel encapsulé dans des nanoparticules pégylées avec du PEG 2000 et adminitré tous les trois jours (jour 1, 4 et 7) à une dose de 10 mg/kg [171]. 76 La figure 38 montre l’évolution du volume des tumeurs des souris au cours de l’expérience de croissance tumorale. Au début du traitement (jour 1), le volume des tumeurs est similaire pour toutes les souris. Au terme de l’expérience, le volume des tumeurs des souris du groupe traité par voie orale avec du Taxol® (10 mg/kg toutes les 24 heures pendant neuf jours) est proche de 1500 mm³. Lorsque les animaux sont traités par voie intraveineuse avec le même médicament, en revanche, le volume des tumeurs est deux fois inférieur (environ 770 mm³). Dans le cas des animaux traités par des nanoparticules pégylées (PTX-NP2) et recevant une dose de PTX toutes les 72 heures (jour 1, 4 et 7), le volume des tumeurs se maintient au-dessous de 300 mm³ jusqu’au cinquième jour de l’expérience. A ce moment, les tumeurs grossissent mais, à la fin de l’expérience, le volume moyen des tumeurs est du même ordre que celui observé pour les animaux traités avec du Taxol® par voie intraveineuse. L’ensemble des résultats tend à démontrer que les nanoparticules développées sont capables de traverser la couche du mucus intestinal et d’atteindre, ainsi, la surface des entérocytes. Les molécules de PEG favorisent l’adhésion des particules à la surface des cellules, évitent la métabolisation du paclitaxel et accroissent sont absorption (figure 39). 77 Figure 39 : Diagramme récapitulant le mécanisme d’action possible de nanoparticules muco-pénétrantes susceptibles d’être utilisées comme véhicules pour l’administration orale du paclitaxel. 1. Les nanoparticules traversent la couche de mucus et arrivent à la surface des entérocytes. 2. Les nanoparticules libèrent leur contenu. 3. La nanoparticule, en contact étroit avec la surface des entérocytes, facilite l’effet inhibiteur du PEG sur l’activité de la glycoprotéine P (P-gp) et du cytochrome P450 (CYT 450). 4. Le paclitaxel (PTX) peut s’absorber..

Essai clinique 2

La majorité des molécules anti-tumorales sont très efficaces mais présentent de nombreux effets secondaires, par action sur les cellules saines, qui limitent leur utilisation. Ainsi, une des nouvelles stratégies proposées pour améliorer l’efficacité thérapeutique des principes actifs est l’utilisation des systèmes de transport de taille nanométrique, tels que les liposomes ou les LNC. 78 D’autre part, le Taxol®, première formulation du paclitaxel, a permis des avancées majeures pour le traitement des tumeurs solides, en particulier les cancers du sein, de l’ovaire et les cancers du poumon non à petites cellules. Le paclitaxel présente de nombreuses activités pharmacologiques : antiproliférative, anti-angiogénique, anti-métastatique et pro-apoptotique. Dans cette étude, ils ont comparé l’activité anti-tumorale du paclitaxel encapsulé ou non dans des LNC, sur un modèle de tumeur IGROV1 sensible à cette drogue. Ils ont choisi de traiter les animaux (9 souris par groupe) deux fois par semaine à la dose de 2 mg/kg, pendant 5 semaines. L’administration du traitement a été réalisée par injection intrapéritonéale. Le suivi du volume tumoral a été fait trois fois par semaine. Les groupes contrôles ont été traité soit par du sérum physiologique soit par des LNC ne contenant pas de paclitaxel. La dose de 2 mg/kg est 10 fois inférieure à la dose efficace induisant une inhibition du volume tumoral dans le modèle utilisé [172]. Les résultats montrent qu’à cette dose le paclitaxel ne modifie pas la croissance des tumeurs IGROV1, qui est comparable à celle des groupes contrôles (Figure 40). En revanche, lorsqu’il est encapsulé dans les LNC, il ralentit la croissance tumorale d’un facteur 2,5. Ainsi l’encapsulation du paclitaxel dans les LNC améliore son efficacité thérapeutique, ce qui permet d’envisager une réduction des doses à utiliser pour obtenir un effet thérapeutique comparable, tout en limitant les effets secondaires.