Synthèses de 1,2,4-triazoles via une amidrazone

Synthèses de 1,2,4-triazoles via une amidrazone

La famille des 1,2,4-triazoles joue un rôle de premier plan en chimie médicinale. En effet, cette structure hétérocyclique est présente au sein de multiples composés ayant des applications thérapeutiques extrêmement diverses. L’une des classes de médicaments qui comporte le plus de 1,2,4- triazoles est peut-être celle des antifongiques . Ainsi, des molécules comme le Fluconazole et le Voriconazole sont actuellement commercialisées (schéma IV.1). Le Ribavarin, un ribose N-glycoside qui contient une entité 3- aminocarbonyl-triazole, est quant à lui un agent antiviral au champ d’action très large : il est actif contre les virus à ADN et ARN, et est en outre utilisé pour le traitement de la grippe, de la fièvre de Lassa, ou du virus Hantaan.

Pour finir, nous avons également fait figurer sur le schéma IV.1 des antagonistes du récepteur angiotensin II, qui sont utilisés pour augmenter la pression sanguine.  Les dérivés de 1,2,4-triazoles possèdent toutefois de nombreuses autres vertus, puisque certains ont été décrits comme présentant un , etc. Nous terminerons cet inventaire non exhaustif par l’exemple de l’acide-4-[3,5-bis- (2-hydroxyphényl)-1,2,4-triazol-1-yl]-benzoïque, utilisé pour le traitement de l’excès de fer dans l’organisme. Si les déficiences en fer sont relativement communes et peuvent être aisément palliées, les excès en fer sont plutôt rares, mais autrement plus pernicieux. En effet, puisque le corps humain est incapable d’excréter le fer, les excès s’accumulent dans les tissus sous la forme de FeOOH solide, ce qui n’est pas sans dommage au niveau des organes. Un moyen de traiter cette pathologie est d’administrer au patient un composé chélatant en mesure de complexer les excès de FeIII et donc de les transformer en une forme soluble, excrétable.

Un bon candidat à l’élimination des surplus en fer de l’organisme a été trouvé par Hegetschweiler et al., qui ont montré que l’acide-4-[3,5-bis-(2- hydroxyphényl)-1,2,4-triazol-1-yl]-benzoïque était un agent complexant du FeIII particulièrement sélectif et efficace triazoles ont fait l’objet de l’attention de bon nombre de chimistes, et de ce fait, les voies d’accès à ces hétérocycles abondent . Dans ce paragraphe, nous allons nous focaliser sur les méthodes que nous qualifierons de classiques, par opposition à des synthèses plus atypiques développées ces  Si la diversité des méthodologies qui permettent d’obtenir des 1,2,4- triazoles est telle qu’il serait aussi long que fastidieux d’en établir un inventaire exhaustif, nous pouvons néanmoins affirmer que les principaux précurseurs de cette famille de composés sont les N-acylamidrazones.

En effet, une cyclisation intramoléculaire de ces derniers, qui consiste formellement en une réaction de déshydratation par formation d’une imine, fournit directement le noyau triazole. Le premier exemple que nous citerons a été réalisé par Luthman en 1995 dans le cadre d’un travail de recherche sur des analogues de dipeptides, qui seraient notamment chimiquement plus stables que les originaux. Des analogues de dérivés de la glycine ont, dans ce but, été synthétisés, certains contenant un noyau 1,2,4- ou 1,3,4-oxadiazole, et d’autres un motif 1,2,4-triazole . Pour préparer ces derniers, une acylamidrazone a dans un premier temps été formée par le traitement d’un anhydride mixte du L-acide aminé (protégé par un groupement Boc) avec un amidrazonate d’éthyle. Le chauffage de cet intermédiaire entraîne une condensation intramoléculaire dont résulte le triazole attendu (schéma IV.3).

Récepteurs opiacés, qui modulent plusieurs fonctions dont la réponse à la douleur, au stress, et le contrôle des émotions, sont très largement distribués dans le système nerveux central. Il en existe au moins trois sortes, μ, δ et κ qui ont chacun leurs spécificités, et les agonistes ou antagonistes sélectifs d’un type de récepteur offrent de multiples applications pharmaceutiques. Très récemment, Welsh a mis en évidence . Les triazoles ont été préparés à partir d’un sel de diazonium dérivé d’une aniline, que l’on traite par l’éthyl- 2-chloro-3-oxobutanoate pour obtenir un chlorure d’hydrazone. La réaction de cet intermédiaire avec l’ammoniac fournit une amidrazone, qui est ensuite condensée sur un chlorure d’acyle, pour former le noyau 1,2,4-triazole. Quelques étapes supplémentaires suffisent alors pour isoler les antagonistes souhaités (schéma IV.4).