Cours Gratuit
Synthèse totale d’un diastéréoisomère de la wortmannilactone C
Introduction et état de l’art
Isolement, structure et propriétés Les wortmannilactones A-D (Figure 3) sont des macrolactones à 22 chaînons présentant deux motifstriéniques et cinq centres stéréogènes oxygénés, qui ont été isolés en 2006 en Chine, dans la région du Yunnan, à partir d’un champignon filamenteux nommé Talaromyces wortmannii (Figure 4)
Isolement et structure
Les wortmannilactones A-D ont été isolées après séparation des produits contenus dans un extrait de culture de Talaromyces wortmannii. Après une culture de ce champignon dans un erlenmeyer, pendant 14 j à 27 °C, puis extraction du milieu de culture avec de l’acétate d’éthyle, les produits ont été séparés par chromatographies successives puis purifiés par HPLC. La structure des wortmannilactones A-D a été établie d’après l’analyse des spectres de masse, UV, IR et RMN (1H, 13C, COSY, HMBC, HMQC) des fractions isolées. 67 Dong, Y.; Yang, J.; Zhang, H.; Lin, J.; Ren, X.; Liu, M.; Lu, X.; He, J. J. Nat. Prod. 2006, 69, 128–130. I. Introduction et état de l’art 74 Les wortmannilactones A-D sont des macrolactones à 22 chaînons comprenant deux motifs triéniques dont l’un est conjugué avec le groupement carboxyle, et quatre groupements hydroxyles, trois en positions C9, C11 et C23, et le quatrième en position C13 (wortmannilactones A et B) ou en position C19 (wortmannilactones C et D) (Figure 3). La configuration des cinq centres stéréogènes présents au sein de ces macrolides n’a pas encore été établie, malgré plusieurs tentatives de cristallisation réalisées dans différents solvants
Propriétés biologiques
Les wortmannilactones A-D ont montré une activité cytotoxique in vitro contre un certain nombre de lignées de cellules cancéreuses humaines comme HCT-5 (cancer du côlon, IC50 = 28,7-56,3 µM), HCT-115 (cancer du côlon, IC50 = 35,0-52,4 µM), A549 (cancer du poumon, IC50 = 76,5-118,5 µM), MDA-MB-231 (cancer du sein, IC50 = 95,6-120,4 µM) et K562 (cancer du sang, IC50 = 65,7-130,5 µM). Le cancer étant l’une des principales causes de mortalité dans le monde (en France, en 2008, ils étaient responsables de 30% des décès et constituaient la première cause de mortalité devant les maladies cardiovasculaires),68 les propriétés antitumorales et structurales des wortmannilactones A-D ont suscité notre intérêt et plus particulièrement celles de la wortmannilactone C. Aucune synthèse des wortmannilactones n’ayant été décrite à ce jour et la configuration absolue des cinq centres stéréogènes de la wortmannilactone C n’ayant pas été déterminée, nous avons choisi de synthétiser la molécule 28 (Figure 5) dont les configurations ont été choisies arbitrairement par analogie avec celles du dolabélide B, qui est un antitumoral extrait de Dolabella auricularia, un mollusque marin présent dans les eaux japonaises et qui appartient à une famille de composés cytotoxiques ayant suscité un fort intérêt synthétique.69,70 En effet, les analogies de structures entre la wortmannilactone C et le dolabélide B (macrolactone à 22 chaînons et la présence de centres stéréogènes oxygénés sur les mêmes positions C9, C11, C19, C21 et C23) peuvent laisser penser à une voie de biosynthèse similaire pour ces deux produits.
État de l’art
La molécule 28 pourrait donc correspondre à la wortmannilactone C ou à l’un de ses diastéréoisomères dont il serait de toute façon intéressant de tester l’activité biologique. Figure 5 Nous avons décidé de développer une synthèse convergente et modulable de 28 dans laquelle chaque centre stéréogène serait contrôlé indépendamment, de manière à pouvoir facilement adapter la synthèse mise au point pour 28 à celles de tous les diastéréoisomères de la wortmannilactone C qui pourraient avoir, eux aussi, des propriétés biologiques intéressantes. Comme signalé précédemment, aucune synthèse des wortmannilactones n’a été rapportée dans la bibliographie, cependant des travaux ont déjà été réalisés au laboratoire par A. Dittoo lors de sa thèse.71 Lors de ces travaux, deux principales voies de synthèse avaient été explorées et avaient permis de s’approcher du macrocycle 28. Pour cela les composés 31 et 33 correspondant respectivement aux fragments C3-C14 et C3-C16 ont été préparés à partir du 3-hydroxypropionate de tert-butyle 29. Dans ces deux composés 31 et 33, les centres stéréogènes en positions C9 et C11 ont été contrôlés par des allyltitanations énantiosélectives de Duthaler. Les composés 32 et 34, correspondant au fragment C17-C24, ont quant à eux été préparés à partir du (R)-(−)-3-hydroxybutyrate d’éthyle 30, et les centres stéréogènes ont été contrôlés par une allyltitanation de Duthaler (centre C21) et par une réduction de Noyori d’une cétone propargylique (centre C19). Les fragments 31 et 32 ainsi les fragments 33 et 34 ont été assemblés par une oléfination de Horner-Wadsworth-Emmons (HWE) pour former la double liaison C2-C3 et accéder aux composés 35 et 37 respectivement. Cependant les tentatives de fermeture de cycle, par un double couplage de Stille avec le bis-tributylstannyléthylène 36 dans le cas du bis-iodure vinylique 35 ou par un couplage de Stille intramoléculaire pour le composé 37, n’ont pas permis d’effectuer la macrocyclisation et donc d’accéder au macrocycle précurseur de 28 (Schéma 52). .Ces stratégies n’ayant pas permis de réaliser les macrocyclisations nécessaires pour accéder à la macrolactone 28 désirée, nous avons décidé de revoir le schéma rétrosynthétique de la wortmannilactone C pour former le macrocycle selon une nouvelle stratégie.
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