Synthèse totale de l’a-humulène et de dérivés oxygénés

Deux approches pour la préparation de dérivés de l’a-humulène

Synthèse totale à partir du géraniol

À la section précédente, les problèmes de synthèse régiosélective sur le squelette sesquiterpénique ont été pris en considération. Face à cette problématique, l’approche permettant une versatilité dans la conception des composés visés et désirés, ainsi qu’une diversité moléculaire précise et non aléatoire, réside en la synthèse totale de dérivés oxygénés de l’a-humulène. Il est intéressant de mentionner que plusieurs articles17″24 font mention de la synthèse totale de l’a-humulène. Il va de soi que les méthodes divergent et ne se ressemblent pas toutes, ce qui laisse une marge de manœuvre appréciable dans les possibilités de dérivés pouvant être produits par synthèse. Malheureusement, la plupart des synthèses rapportées remontent aux années 1960 à 1980 et présentent peu de détails expérimentaux.
Au meilleur de nos connaissances, récemment en 2002, Corey et al?A rapportait la dernière synthèse totale de l’a-humulène. Cet article présentait une procédure expérimentale détaillée qui, selon les auteurs, était considérée comme l’approche de synthèse la plus efficace à ce jour pour achever la synthèse totale de l’a-humulène. Bien que cette approche de synthèse présente de nombreux avantages par rapport aux précédentes, elle est longue, coûteuse et ne permettrait pas de générer de grandes quantités de produits.
Le plan synthétique de Corey illustré à la figure 7-2 implique un intermédiaire clé doté d’un groupement méthylcarbonate et d’un énol silylé permettant une macrocyclisation catalysée au palladium conduisant subséquemment à l’a-humulène. L’intermédiaire en question a préalablement subi l’ajout de deux sections soit: 1) le groupement méthylcarbonate et 2) cinq carbones en remplacement à la fonction alcool qui était originellement celle du géraniol.

Préparation de dérivés à partir de l’a-humulène

Une deuxième méthode a également été envisagée pour préparer des dérivés oxygénés de l’a-humulène. Il a été mentionné auparavant que l’a-humulène était constitué de trois sites réactionnels similaires et qu’il était difficile d’obtenir une régiosélectivité. Ce problème pourrait être tourné en notre avantage dans le cadre d’une étude rapide afin de sélectionner les composés les plus intéressants à étudier. Par exemple, si l’on désire investiguer les époxydes de l’a-humulène pour leur potentiel anticancéreux, il serait nettement plus rapide d’effectuer des époxydations sous des conditions bien définies, fractionner les monoépoxydes, les diépoxydes, les triépoxydes et évaluer le potentiel thérapeutique de ces derniers. La fraction d’époxydes la plus intéressante pourrait par la suite être fractionnée à nouveau, soit par chromatographie sur colonne ou par HPLC, selon la difficulté de la séparation. Par la suite, chaque époxyde serait caractérisé et renvoyé séparément aux tests anticancéreux pour cibler le ou les produits responsables de l’activité antitumorale. Malgré la génération simultanée de plusieurs molécules structuralement très similaires, cette approche pourrait permettre d’évaluer rapidement le potentiel de ces dérivés contrairement à l’approche de la synthèse totale.

Synthèse de l’a-humulène à partir du géraniol

Synthèse de l’a-humulène à partir du géraniol avec le groupe protecteur TBDMS

Initialement, la fonction alcool du géraniol (1) a été protégée par un groupement TBDMS. Ainsi, le géraniol dans le DMF en présence d’imidazole et de TBDMSC1 à température ambiante toute la nuit a permis d’obtenir le géranyl-TBDMS (2) avec un excellent rendement de 92 %. La deuxième étape de synthèse prévoyait la formation d’un alcool allylique en position 8 (figure 7-3) avec le couple SeO2/TBHP. Un faible rendement de 17 % d’alcool allylique 3 a été obtenu (meilleur rendement de plusieurs essais) pour cette réaction bien que les conditions réactionnelles mises en place étaient identiques à celles rapportées par Corey. Étonnamment, l’article de Corey rapporte un rendement de 48%. Il est intéressant de souligner que l’alcool allylique en position 4 (composé 4) a également été formé lors de cette réaction (rendement = 10 %).