Synthèse et evaluation de l’activité biologique de quelques spiro- [oxindole-pyrrolidines]

Les composés hétérocycliques polyfonctionnalisés jouent un rôle très important dans le processus de la découverte des médicaments. D’ailleurs, les dernières statistiques sur les médicaments, mis sur le marché, ont montré que 68% d’entre eux sont des hétérocycles . Parmi ces derniers, on peut citer les hétérocycles azotés à cinq chainons qui jouissent d’un large potentiel biologique. Il en est de même pour les produits spiraniques tels que les spirooxindoles et les spiropyrrolidines qui sont dotés   de propriétés biologiques vastes et très variées. C’est pourquoi, nous nous sommes intéressés au couplage de dérivés de ces deux familles afin d’accéder à des composés spiro-[oxindole-pyrrolidinone] afin d’étudier l’évolution de certaines activités biologiques intrinsèques tels leurs pouvoir antifongiques. Des exemples de la littérature montrent l’importance et les diverses applications de telles structures. On peut citer par exemple, l’agent inhibiteur puissant anti-peptidique de l’interaction de P53-MDM2 et les alcaloïdes comme l’HORSFILINE , LA PTEROPODINE, L’ISOPTEROPODINE , LE SPIROTRYPROSTATIN A et B , L’ELACOMINE ,…..etc.

Plusieurs voies de synthèse ont été développées pour accéder à ce type de structures parmi elles, la réaction de cycloaddition dipolaire-1,3 qui semble la plus adaptée pour préparer ces produits car c’est une réaction multi-composés en “one pot“ donc simple et plus efficace. Nous avons également fait appel à des techniques non conventionnelles telles que les Ultrasons et les Micro-ondes.

Une étude comparative entre les différentes techniques d’activation sera réalisée afin de mettre au point une méthode fiable et performante conformément aux spécifications de la chimie verte (réduction au maximum de la consommation de l’énergie, minimisation à l’extrême du temps de réaction et éviter l’usage du solvant dans la mesure du possible).

Les dérivés spiro-[oxindole-pyrrolidines] représentent le squelette de base pour de nombreux d’alcaloïdes pouvant servir comme des intermédiaires synthétiques potentiels, de plus ils possèdent d’importantes activités biologiques telles que les activités anti-tumorales, antivirales, antibiotiques, anesthésiques locales,…, etc.

Leur préparation se fait via la réaction de cycloaddition dipolaire-1,3 qui est une méthode largement utilisée pour la synthèse des produits naturels tels que les alcaloïdes. Elle est considérée comme une méthode polyvalente, efficace et convergente pour la construction des unités structurelles des spiro-[oxindole-pyrrolidines] qui représentent l’ossature d’une variété de produits pharmacologiquement et biologiquement actifs. C’est pour cette raison que les dernières décennies, ce type de réactions a attiré beaucoup d’attention parce qu’elles représentent une méthode pratique pour la génération des hétérocycles possédant des atomes d’azote et biologiquement actifs avec un rendement élevé; un temps de réaction réduit et sans formation de sous-produits.

La réalisation des ces dérivés de spiro-[oxindole-pyrrolidines] a été faite à partir des réactifs disponibles, bon marché et certains d’origine naturelle. Ces réactifs sont doués d’intérêts biologiques importants et représentent la plaque tournante pour la synthèse des produits biologiquement actifs .

REACTIFS UTILISES

L’isatine 

L’Isatine  fut obtenue par Erdman et Laurent en 1841 par oxydation de l’indigo (alcaloïde marin extrait d’éponge). C’est un composé endogène identifié chez l’homme comme dérivé métabolique de l’adrénaline. Elle a été localisée dans le tissu de certains mammifères, comme modulateur de processus biochimique, et dans des plantes de genre Isatis .

L’isatine est souvent couplée avec plusieurs réactifs pour la transformer à d’autres classes de molécules tels que les alcaloïdes. Le noyau indole affiche des propriétés pharmacologiques intéressantes qui se manifestent au niveau du système nerveux central par inhibition de certaines enzymes telle la MAO (MonoAmine Oxidase) . Ce qui fait de l’isatine et ses dérivés des anxiogéniques, sédatives et anticonvulsivants. Les nouveaux dérivés de l’isatine comme les cétals dioxolane possèdent des propriétés sédatives et hypnotiques ; ils ont aussi des effets bénéfiques sur le désordre du sommeil et pourraient être des choix alternatifs pour la pré-anesthésie ou la prolongation de l’anesthésie tout en rappelant que les bases de schiff  et les bases de Mannich de l’isatine présentent des activités antifongiques, antibactériennes, antivirales et anti-HIV .

Les chalcones

La chalcone   est une énone aromatique qui représente l’ossature d’une classe de composés chimiques au rôle important en biologie. Elle est constituée d’une molécule de prop-2-ènal ou acroléine liée à chaque extrémité à un groupe phényle.

La chalcone existe donc sous la forme de deux stéréoisomères (Z et E) en fonction de la disposition des substituants autour de la double liaison centrale.

La chalcone est naturellement synthétisée par un grand nombre de plantes suivant la voie métabolique des phénylpropanoïdes. La chalcone et les chalcones substituées sont aussi des intermédiaires dans la biosynthèse des flavonoïdes, des substances très répandues dans les plantes qui ont un rôle biologique important. Les chalcones sont d’ailleurs des intermédiaires réactionnels dans la production synthétique de flavones.

es chalcones sont préparées par la condensation de Claisen-Schmidt dans laquelle l’aldéhyde réagit avec de l’acétophénone en présence de bases alcalines aqueuses, Ba(OH)2/LiOH . Les Chalcones sont également synthétisées à l’aide de l’irradiation microondes, irradiation ultrasons  et par la réaction de Suzuki . Récemment, des méthodes modifiées pour la synthèse des chalcones ont été rapportées, utilisant différents catalyseurs tels que SOCl2 , nitrate de lithium de phosphate , KF/phosphate , liquides ioniques ,Na2CO3 , eau à hautes températures  , l’acide sulfurique sur silice, ZrCl4, NaOH-Al2O3 et le chlorure de silice .