SYNTHESE ET APPLICATION DES COMPLEXES PORPHYRINES

SYNTHESE ET APPLICATION DES COMPLEXES PORPHYRINES

INTRODUCTION 

Les porphyrines sont des macrocycles aromatiques tétrapyrroliques naturels, susceptibles de former des complexes stables avec de nombreux métaux. Sous sa forme metallée elles ont des propriétés particulières mises à profit dans diverses activités biologiques. Nous reportons les trois structures observées : la molécule dite base libre(a) et celle appelée metallée(b). La réduction d’une double liaison pyrrolique conduit alors à la formation de la troisième espèce chlorines(c). Elle possède trois noyaux pyrroliques et une unité pyrrolidine. Lorsque les deux doubles liaisons sont réduites sur la porphyrine, on parle alors de bactériochlorines ou d’isobactériochlorine (d et e) [1]. (Figure 1) Figure 1 : Les différentes classes de macrocycles. (a) porphyrine base libre ; (b) porphyrine metallée ; (c) chlorine ; (d) bactériochlorines ; (e) isobactériochlorine. Les noyaux porphyrines, les métallo-porphyrines et leurs dérivées sont des structures de base de la chimie du vivant. On les retrouve dans différentes molécules telles que : – L’hème : constituant de l’hémoglobine du sang des animaux, qui permet de transporter du dioxygène des poumons vers les organes et tissus du corps. C’est un ion Fe2+ qui est complexé au centre des noyaux [2]. L’hémoglobine protéine dont le groupe prosthétique est une porphyrine assure aussi le transport de CO2 [2]. La myoglobine est une protéine dont la structure est très proche de celle de l’hémoglobine. Elle possède également l’hème comme groupe prosthétique. Elle participe au stockage de l’oxygène dans les tissus musculaires ainsi qu’à son transport vers les mitochondries. [3] Figure 2 : Hème -Les cytochromes constituent une autre classe de métalloprotéines construites autour d’un noyau héminique. L’environnement protéique de ces molécules permet à l’atome de fer central de passer réversiblement des degrés d’oxydation II à III. De ce fait, les cytochromes de la chaine respiratoire, comme les cytochromes c par exemple, jouent le rôle de transporteurs d’électrons lors du processus de respiration cellulaire. Les cytochromes P450 qui sont des enzymes chargées d’éliminer les substances étrangères de l’organisme métabolisent les composés xénobiotiques en catalysant leur oxydation et leur réduction [4]. -La chlorophylle est une forme dérivée de porphyrine (chlorine) chélatant un cation magnésium Mg2+ au centre du macrocycle. La chlorophylle pigment présent dans toute les plantes vertes est en réalité un mélange de plusieurs molécules de structures chimiques très proches. Ce pigment situé dans les chloroplastes des cellules végétales intervient dans la photosynthèse pour transformer l’énergie lumineuse en énergie chimique. On distingue ainsi les chlorophylles a, b, c et d ainsi que quelques dérivés apparentés comme les bactériochlorophylles. Figure 3 : Chlorophylle -La vitamine B12 dont la structure est celle d’une corrine metallée par un atome de cobalt se trouvant à divers degré d’oxydoréduction. Elle est le cofacteur des réactions de transméthylation et d’isomérisation. Associée à l’acide folique, elle intervient dans la transformation de l’homocystéine en méthionine par la méthionine synthase. En outre, elle est impliquée dans la formation des globules rouges. Une carence en vitamine B12 se traduit par une anémie. Une accumulation d’homocystéine dans le sang est responsable de problèmes cérébrovasculaires. Elle entraine également une raréfaction de la méthionine impliquée dans la production de myéline ce qui altère les transmissions nerveuses. Figure 4 : Vitamine B12 L’intérêt porté à la conception et au développement de nouvelles stratégies de synthèses de porphyrines n’a cessé de croître ces dernières années en raison de leur vaste domaine d’applications. En effet, construire par exemple, des modèles d’hématoproteines, mimant l’aptitude des enzymes pour la reconnaissance ou la catalyse, a permis de comprendre leur fonctionnement dans les systèmes naturels.En outre certaines porphyrines d’origines synthétique ou naturelle se révèlent être particulièrement efficaces en tant que catalyseurs régiosélectifs ou parfois stéréosélectifs d’époxydation et d’hydroxylation. Elles jouent aussi un rôle d’agents de photodécomposition de l’eau ou encore en tant que matériaux pour l’optoélectronique. La photothérapie dynamique (PDT) représente un autre champ d’application des porphyrines : en effet, cette méthode est basée sur l’utilisation de photosensibilisateurs qui deviennent phototoxiques en cas d’expositions lumineuses. Cette technique en plein essor est appliquée entre autre au traitement du cancer. Le Photofrin II (mélange de porphyrines naturelles) et Foscan (porphyrine d’origine synthétique) sont deux photosensibilisateurs actuellement commercialisés pour ce type de thérapie. Le manque de photosensibilisateurs à la fois fiables, puissants et capables de se concentrer sélectivement au niveau des zones tumorales reste un problème. La recherche actuelle s’oriente vers le développement de molécules tétrapyrroliques hybrides, composées par l’association du macrocycle à des structures assurant le transport et la reconnaissance cellulaire. Figure 5 : Une structure active du Photofrin(a), Foscan(b 

 Synthèse de différentes métalloporphyrines 

Synthèse des porphyrines 

Au cours des 60 dernières années, l’intérêt pour les macrocycles tétrapyrroliques ne cessant d’augmenter, de nombreuses stratégies de synthèse de porphyrines ont été élaborées. Ainsi, deux grands types de porphyrines ont été développés : les porphyrines substituées sur les positions β-pyrroliques et les porphyrines substituées sur les positions méso. – au niveau du pyrrole, ce sont des positions (β) ; c’est-à-dire les substitutions en position : 2,3;7,8;12;13;et 17,18 (voir le schéma général). – au niveau des ponts méthine, ce sont alors des positions méso, c’est à dire la substitution concerne les positions 5, 10,15et 20. Schéma général de porphyrine (système parent adopté par l’UIPAC) Les porphyrines naturelles, en général sont substituées en positions β, alors que les porphyrines synthétiques sont substituées en positions méso. 

 Synthèse de méso-porphyrines

 En 1935, Rothemund [6] décrit pour la première fois la synthèse d’une porphyrine symétrique substituée en position méso. Il a fait réagir l’acétaldéhyde et le pyrrole dans le méthanol sous atmosphère d’azote. Avec de très faible rendement il a obtenu la mésotétraphenylporphyrine. En utilisant une variété d’aldéhydes, dans les mêmes conditions, il a synthétisé diverses porphyrines portant comme substituants des groupes propyl, butyl, phényl ou encore 4-méthoxyphényl. En 1941, Rothemund améliore les très faibles rendements obtenus jusqu’alors. Ainsi il a fait réagir du pyrrole et du benzaldéhyde dans la pyridine (Figure 6) en tube scellé, en chauffant à 220°C, il a obtenu la méso-tétraphenylporphyrine (première porphyrine synthétisée) avec un rendement 5% [7]. Figure 6 : Méthode de Rothemund appliquée à la synthèse de la méso-tétraphénylporphyrine En 1967, Adler et Longo [8] ont amélioré la méthode précédente par la mise en œuvre de conditions plus douces. Ils ont réalisé la condensation du pyrrole sur le benzaldéhyde dans l’acide propanoïque. Ils ont formé la méso-tétraphenylporphyrine avec un rendement supérieur à 20%. La méthode d’Adler et Longo, a permis l’utilisation d’une plus grande diversité d’aldéhyde, et par conséquent, la synthèse d’une importante variété de mésotétraarylporphyrines symétriques. En 1975, Little [9] a adapté cette méthode à la synthèse de méso-arylporphyrines non symétriques. Cette méthode dite des « aldéhydes mixtes » consiste à condenser dans l’acide propionique à reflux du pyrrole et deux aldéhydes différents (figure 7).