Synthèse du fragment C15-C24 (composé de type R11) – Allongement de la chaîne carbonée par métathèse

Analyse rétrosynthétique

Une dernière approche envisagée pour préparer le diène C15-C18 du fragment C15-C24 consisterait à préparer un aldéhyde α,β-insaturé R28 qui proviendrait d’une métathèse croisée (CM) entre un alcène de type R29 et l’acroléine 80 et à transformer l’aldéhyde R28 en diène par une réaction d’oléfination de Wittig (Schéma 79). Schéma 79 III.1.6.2. Métathèse croisée entre un alcool allylique protégé et l’acroléine L’alcène terminal 81, de type R29, a été préparé par hydrogénation partielle de la triple liaison de l’alcyne 61, en présence de palladium de Lindlar avec un rendement de 68%. Cependant, dans les conditions de métathèse croisée testées (chauffage conventionnel ou activation par micro-ondes) entre l’alcène 81 (1 équiv) et l’acroléine 80 (3 équiv), en présence de catalyseur d’Hoveyda-Grubbs (HG-II) (2 × 10 mol %), dans le toluène à 120 °C, aucune conversion de 81 n’a été observée (Schéma 80). Cette absence de conversion s’explique vraisemblablement par l’encombrement stérique de la double liaison dû à la présence du groupement tert-butyldiméthylsilyloxy en position allylique.

Métathèse croisée entre un alcool allylique non protégé et l’acroléine

Pour remédier à ce problème de non-réactivité, la réaction de métathèse a été envisagée avec un alcène de type R30 dont l’alcool en position allylique ne serait pas protégé.  Préparation de l’alcool allylique non protégé Un alcool allylique non protégé a été préparé en deux étapes à parti de l’alcyne silylé 58 précédemment préparé. Nous avons cherché à déprotéger la fonction alcyne de 58, cependant, quelles que soient les conditions testées (K2CO3/MeOH, K2CO3/EtOH, résine Amberlyst acide ou basique), la déprotection de l’alcool en position C21 est également observée et il n’a pas été possible d’obtenir une bonne sélectivité entre la déprotection de l’alcyne et celle de l’alcool en C21. Nous avons donc décidé de déprotéger complètement les deux fonctions avec le carbonate de potassium dans le méthanol et le diol 83 a été obtenu avec un rendement de 91%. Les deux groupements hydroxyles devraient cependant pouvoir être différenciés ultérieurement car celui présent en C19 est en position allylique ce qui devrait lui conférer une réactivité différente de celui présent en C21. La triple liaison de 83 a été ensuite partiellement hydrogénée, en présence de catalyseur de Lindlar empoisonné par de la quinoléine, pour conduire à l’alcool allylique 84 avec un bon rendement de 91% (Schéma 81). 

Réaction de métathèse

La réaction de métathèse croisée entre 84 et l’acroléine 80 a ensuite été tentée. Cependant dans les conditions utilisées : 3 équivalents de 80 en présence de catalyseur d’Hoveyda-Grubbs HG-II (5 mol %), dans CH2Cl2 à t.a. pendant 24 h, il n’a pas été possible d’isoler l’aldéhyde polyhydroxylé 85 désiré (Tableau 4, entrée 1). Dans ces conditions, ce sont le tétrahydrofurane 86b et le lactol bicyclique 87 qui ont été isolés, avec des rendements respectifs de 25% et de 36%. L’obtention de ces produits peut s’expliquer par la formation initiale de l’aldéhyde insaturé polyhydroxylé 85 qui évolue rapidement vers un tétrahydrofurane par une réaction de type oxa-Michael intramoléculaire (Schéma 82). Cette addition de Michael intramoléculaire n’étant pas stéréosélective, elle conduit à un mélange d’épimères 86a et 86b. Dans le cas du cis,cis-tétrahydrofurane 86a, une deuxième réaction de cyclisation prend place par addition du groupement hydroxyle restant sur l’aldéhyde, ce qui conduit au lactol bicyclique 87a. Cette seconde cyclisation n’a pas lieu dans le cas de 86b car le groupe hydroxyle en C3 et la chaîne en C2 portant l’aldéhyde possèdent une stéréochimie relative trans. La lactolisation de 86b conduirait à au bicycle [3.3.0] 87b avec une jonction de cycle trans, très défavorisée. D’autres essais de métathèse ont été réalisés avec l’espoir de défavoriser la réaction de Michael et de pouvoir s’arrêter à l’aldéhyde conjugué 85 (Tableau 4). Cependant, quelles que soient les modifications effectuées : remplacement du catalyseur HG-II par le catalyseur de Grubbs de 2nde génération (G-II) (Tableau 4, entrée 2), remplacement du dichlorométhane par du toluène (Tableau 4, entrées 3 et 4) ou activation par irradiation micro-ondes (Tableau 4, entrées 5 et 6), seuls les produits 86b et 87a ont été isolés, dans des proportions allant de 1/1 à 1/4 selon les conditions mises en œuvre.