Synthèse d’indoles par cascade de couplages Ugi-Smiles Heck

Synthèse d’indoles par cascade de couplages Ugi-Smiles Heck

L’un des moyens d’augmenter la diversité ainsi que la complexité structurale des composés accessibles par une réaction multicomposant donnée est de transformer les produits qu’elle fournit par le biais d’une autre réaction. Ainsi, de nombreuses post-condensations réalisées sur les adduits de Ugi ont été développées depuis la description initiale du couplage éponyme. De façon analogue, la mise au point de synthèses d’hétérocycles par la transformation des produits issus du couplage de Ugi-Smiles a été l’une des principales thématiques de recherche de notre laboratoire au cours de ces cinq dernières années. Dans le cadre de ce travail de thèse, une nouvelle synthèse d’indole par une cascade de couplages Ugi-Smiles / Heck a été développée, et fait l’objet du présent chapitre. Dans un premier temps, nous allons procéder à une brève introduction autour de la réaction de Heck, pour ensuite nous focaliser sur le tandem Ugi / Heck. Après cela, nous nous intéresserons aux diverses valorisations des adduits de Ugi-Smiles qui ont été réalisées au laboratoire. Dans un deuxième temps, nous allons, à la suite d’une introduction relative aux propriétés et aux voies de synthèse du noyau indolique, exposer notre travail à proprement parler. Cette présentation s’articulera en trois parties : la première portera sur le couplage de Ugi-Smiles des phénols halogénés, la deuxième sur la mise en œuvre de la réaction de Heck sur les adduits qui en résultent, et la dernière sur l’extension de la synthèse d’indoles par le tandem Ugi-Smiles / Heck précédent à des phénols hétérocycliques. On représente usuellement l’espèce catalytique sous la forme Pd(0)L2, où L peut désigner une molécule de solvant ou un ligand « classique » de type phosphine. Elle peut être générée aussi bien à partir de Pd(0) que de Pd(II). Dans ce dernier cas, le Pd(0) est généré in situ à partir d’une source de Pd(II) stable et commerciale, en général en présence d’une phosphine, qui joue le rôle de réducteur.

Ces réactions sont limitées aux composés RX de type vinyl, aryl, et benzyl, car si le groupement R présente un hydrogène en β du Pd après l’addition oxydante, le complexe n’est pas stable et conduit au produit de β- élimination. Pour ce qui est du groupement X, il a été montré l’ordre de réactivité suivant : I > Br >> Cl. Toutefois, de nouveaux catalyseurs qui permettent d’utiliser les dérivés chlorés, beaucoup moins onéreux que leurs analogues iodés et bromés, ont été développés. Ainsi, pour les aromatiques chlorés, Fu Elle commence par la coordination de l’oléfine, qui s’accompagne inévitablement de la perte d’un ligand. S’en suit la syn-insertion qui conduit à un σ-alkyl palladium instable, qui subit donc une syn-β-élimination formant le produit trans (schéma III.4). Deux mécanismes sont envisageables, selon que le ligand qui quitte le complexe pour permettre la coordination de l’oléfine est un ligand L ou X-. Dans le premier cas, le complexe généré est neutre. C’est le mécanisme généralement admis pour les réactions de Heck « classiques » qui mettent en jeu des halogénures (X = I, Br, éventuellement Cl). Dans le second cas, le complexe est cationique. Ce type de mécanisme est prépondérant lorsque l’on utilise de triflates (X = OTf), la liaison Pd-X étant alors nettement plus labile.

Concernant les oléfines, celles appauvries par un groupement électroattracteur restent les plus largement employées. Il est néanmoins possible de coupler une oléfine riche en électrons si les conditions de la réaction favorisent le mécanisme cationique (utilisation de triflates, ou d’halogénures en présence de sels d’argent ou de thallium), l’attaque se faisant alors en du groupement donneur de manière préférentielle. : la réaction de Heck peut aussi bien avoir lieu dans l’eau, que dans des liquides ioniques, des fluides supercritiques, sur support solide, et ce avec (ou sans) activation par micro-ondes, haute pression, ultra-son, etc. . Lorsque l’on considère l’équation bilan de ce couplage palladocatalysé, qui consiste formellement en une vinylation, les aspects relevant de la stéréochimie n’apparaissent pas immédiatement. Toutefois, il existe certains cas de figure dans lesquels la réaction de Heck peut aboutir à la formation d’un seul stéréoisomère parmi plusieurs possibles (schéma III.6). Lorsque la réaction d’insertion génère un carbone asymétrique, plusieurs configurations peuvent permettrent de le conserver dans la suite du processus: multicomposant, et notamment le U-4CR, constituent une voie d’accès extrêmement rapide et efficace à des molécules d’une grande complexité. Les produits ainsi obtenus peuvent à leur tour subir une transformation, appelée post-condensation, permettant la synthèse d’une grande variété de composés à la complexité encore accrue. Le plus souvent, les post- condensations consistent en une cyclisation, dont résulte la formation d’un hétérocycle. Cette famille de composés compte parmi les plus importantes en chimie organique, en cela qu’elle est largement représentée au sein des produits biologiquement actifs. Cela explique le grand intérêt que les réactions dites de post-condensation ont suscité, et l’abondance des publications sur le sujet.