Synthèse de 1,2,3-triazoles dérivés de l’acide quinique

L’acide quinique!

Propriétés

L’acide quinique est un solide cristallin blanc soluble dans l’eau, l’alcool et l’acide acétique glacial mais insoluble dans l’ether148, de poids moléculaire 192,17 g.mol-1 et de formule brute C7H12O6. Il est constitué d’un groupe acide carboxylique et de quatre groupes hydroxyles organisés sur un noyau cyclohexane150 (Figure 78). Cet acide est un composé disponible rapidement et en grande quantité. Il est commercialisé et peu cher (95 euros-50g, Aldrich 2010).
L’acide quinique peut présenter deux conformères chaise différents151 : l’un où la fonction acide carboxylique est axiale (a), l’autre où elle est équatoriale (e). Les deux conformères chaises sont en équilibre rapide, mais n’ont pas la même énergie (Figure 79). Le conformère axial est celui de plus haute énergie, ce qui signifie que cette forme est moins stable. Ramirez et coll.152 ont démontré que le conformère équatorial est le composé majoritaire avec un rapport 73/27.
Figure 79: Les deux conformères de l’acide quinique.
Cet acide est un intermédiaire très utile comme matière première pour les synthèses asymétriques de molécules complexes et de réactifs chiraux, en raison de ses quatre centres chiraux et ses cinq groupes fonctionnels153, il est possible de créer de nouvelles liaisons sur tous les carbones du cycles150. Une attention spéciale a été portée vers l’estérification intramoléculaire du groupe carboxyle avec le groupe hydroxyle en position cinq de l’acide quinique, dans le but de les utiliser comme nouveaux composés pour la préparation de nouveaux matériaux biologiquement actifs. D’après la littérature, il y a plusieurs intermédiaires qui ont été synthétisés à partir de l’estérification intramoléculaire de la fonction acide avec l’hydroxyle en position cinq, les plus utilisé : le bicycle $-lactone et la quinide acétal (Figure 80).
Les deux lactones ont été largement utilisées comme matériaux de départ dans la synthèse organique. En 1997, le groupe Barco149, ont publié un article qui montre bien l’importance de ces deux lactones dans la synthèse de molécules dérivés de l’acide quinique.

Applications

Grâce à ses propriété structurale, l’acide quinique est un réactif très polyvalent, sa structure polyoxygénée a pu être utilisé dans différents domaines d’application, notamment en chimie combinatoire150, en chimie de coordination154,155,156. Les cinq groupes fonctionnels peuvent assurer la coordination avec les cations métalliques comme Co2+, Zn2+ et Cd2+ pour produire différents types de sels qui occupent une place prépondérante dans la synthèse des produits naturels et d’autres composés.
En chimie organique, l’acide quinique est une matière première très utile dans la synthèse de dérivés du cyclohexane157, 158, 159, 160, de cyclopentanes161, 162, de carba-sucres163, de la valienamine et la valiolamine164, 165, 166, d’hydroquinones167, acide (-)-3-amino-3- déoxyquinique168 et du (+)-eutypoxide B169 (Figure 81).
L’acide shikimique est biosynthétisé à partir d’acide quinique par déshydratation170 et joue un rôle majeur comme dans la synthèse des acides aminés aromatiques comme la phénylalanine, la tyrosine et le tryptophane171,172,173 . L’acide quinique peut être utilisé dans la synthèse de produits biologiquement actifs174. De nombreuses activités biologiques ont été découvertes pour l’acide quinique et ses dérivés : Bewley et coll.175 l’ont utilisé pour la synthèse de macrolides, ce sont des molécules à propriétés antibiotiques possédant une activité inhibitrice vis-à-vis de cellules tumorales. Ces macrolides dérivés de l’acide quinique sont des lactones macrocycliques considérés comme des produits possédant des potentiels thérapeutiques intéressants. La synthèse débute par le traitement de l’acide quinique avec le 2,2-diméthoxypropane et l’APTS pour donner la quinide a (Figure 82). Le traitement de cet intermédiaire avec l’allylamine en présence de 2-hydroxypyridine ouvre la lactone pour donner l’amide b avec de bons rendements. Pour générer le macrolide à 12 chaînons d, l’alcool en position 5 est estérifié chimiosélectivement avec l’acide pent-4-énoïque en présence d’EDC/DMAP, et l’alcool en position 1 silylé avec TESCl pour donner l’éther silylé c. La fermeture de cycle avec le catalyseur de Grubbs deuxième génération et les étapes de
déprotection donnent le macrolide d avec d’excellents rendements.
Christopher176 et son équipe ont synthétisé un antibiotique linéaire (la négamycine) à partir de l’acide quinique en plusieurs étapes et avec un rendement de 19% (Figure 83). La (+)-négamycine est un antibiotique présentant une activité inhibitrice contre plusieurs bactéries hautement résistantes, en plus d’une très faible toxicité. L’emploi de la négamycine s’est également avéré prometteur pour le traitement de maladies congénitales telles que la dystrophie musculaire. Cet exemple montre bien que la synthèse des dérivés linéaires de l’acide quinique est possible.
Plus récemment, d’autres dérivés ont été préparées possèdent des propriétés anti-inflammatoires147 et anti-tumorales177,178. L’acide quinique est un composé utilisé pour la synthèse du Tamiflu via l’acide shikimique179 (Figure 84). L’oseltamivir phosphate (Tamiflu) a été développé un peu avant 1996 par Gilead sciences180 est un médicament antigrippal utilisé pour le traitement et la prévention des grippes A et B181, 182. L’acide quinique est d’autre part un précurseur pour la synthèse d’inhibiteurs des neuraminidases (enzymes trouvées sur la surface des virus de la grippe) utilisés dans le traitement de l’influenza183. Le Tamiflu est le premier médicament antiviral actif par voie orale pour le traitement de grippe de types A et B.
Des recherches ont montré que des dérivés de l’acide quinique (les acides dicaffeoylquiniques et l’acide chlorogénique) ont des activités biologique. Les acides dicaffeoylquiniques pourraient être utilisés comme inhibiteurs de l’enzyme intégrase qui intègre une copie ADN du virus de l’immunodéficience humaine (VIH-1) dans le génome des cellules. Cette copie permet au virus de se répliquer. Ces dérivés sont utilisés comme agents antiviraux184. Alors que l’acide chlorogénique est un composé polyphénolique, formé à partir de l’acide caféique et de l’acide quinique est utilisée comme un antioxydant et antiviral185,186.

synthèse des 1,2,3-triazoles-1,4-disubstitués dérivés de l’acide quinique

Notre objectif dans cette partie est la synthèse d’une banque de 1,2,3-triazoles dérivés de l’acide quinique (Figure 85). L’activité biologique de cette bibliothèque de molécules sera ensuite testée. La première étape consiste à préparer la quinide isopropylidène (97) à partir de la protection de deux fonctions alcool par un acétal et la lactonisation de l’acide quinique. Cet intermédiaire 97 subira ensuite une amidation soit par l’amine propargylique qui conduit à l’alcyne 98 ou par les amino-azotrures correspondants pour former des azotures dérivés de l’acide quinique. À partir de la N-propargyl-4,5-O-isopropylidène quinide (98), un ester sera formé sur la fonction alcool libérée par l’amidation. Cette estérification apporte un groupement R1 qui permet de diversifier les molécules à tester. La dernière étape consiste à synthétise une banque de triazoles à partir des alcynes et les azotures correspondants.