Sommaire: Synthèse d’analogues de nucléosides à quatre et six chainons et incorporation d’analogues cyclobutylique dans un motif oligonucléotidique antisens

Introduction générale
CHAPITRE I : Les nucléosides, les oligonucléotides et leurs analogues
1- Introduction
2- L’ADN
2.1- Les nucléosides et oligonucléotides : définition et structure
2.2- Structure et fonction de l’ADN et de l’ARN
3- Les analogues de nucléosides
3.1- Mode d’action général des analogues de nucléosides
3.2- Analogues de nucléosides à base modifiée
3.2.1- Analogues à base pyrimidique modifiée
3.2.2- Analogues à base purique modifiée
3.2.3- Analogues à base triazolique
3.2.4- Analogues à base benzimidazolique
3.2.5- Analogues C-nucléosidiques
3.3- Analogues de nucléosides à structure ribosyle modifiée
3.3.1- Analogues 2’,3’-didésoxynucléosidiques
3.3.2- Remplacement des hydroxyles de la structure ribosyle
3.3.3- Analogues cyclonucléosidiques
3.4- Analogues de nucléosides à thio- et azasucre
3.5- Analogues L-nucléosidiques
3.6- Analogues de nucléosides acycliques
3.7- Analogues de nucléosides carbocycliques à 3 et 5 chaînons
3.8- Analogues de nucléosides carbocycliques à 4 chaînons
3.9- Analogues de nucléosides carbocycliques à 6 chaînons
3.9.1- Analogues cyclohexéniques
3.9.1.a- Analogues cyclohexéniques monohydroxylés
3.9.1.b- Analogues cyclohexéniques dihydroxylés
3.9.1.c- Analogues trihydroxylés
3.9.2- Analogues cyclohexaniques
3.9.2.a- Analogues non hydroxylés
3.9.2.b- Analogues monohydroxylés
3.9.2.c- Analogues dihydroxylés
3.9.2.d- Analogues trihydroxylés et tétrahydroxylés
3.9.2.e- Analogues bicycliques
4- Les analogues d’oligonucléotides
4.1- Applications thérapeutiques des analogues d’oligonucléotides : la thérapie génique
4.1.1- Principales stratégies thérapeutiques
4.1.1.a- Ciblage de l’ARN
4.1.1.b- Ciblage de l’ADN
4.1.2- Transport des oligonucléotides jusqu’à leur cible : les vecteurs
4.2- Oligonucléotides modifiés
4.2.1- Principales propriétés recherchées sur un oligonucléotide
4.2.2- Mesure de la température de fusion de l’ADN
4.2.3- Modification du lien phosphodiester
4.2.4- Modification de la structure furanosyle
4.2.4.a- Oligonucléotides 2’-substitués
4.2.4.b- Oligonucléotides verrouillés ou « Locked Nucleic Acids » (LNA)
4.2.5- Oligonucléotides morpholino phosphorodiamidates ou « Phosphorodiamidate Morpholino Oligonucleotides » (PMO)
4.2.6- Oligonucléotides peptidiques ou « Peptide Nucleic Acids » (PNA)
4.2.7- Oligonucléotides cyclobutaniques
4.3- Méthodes de synthèse d’oligonucléotides
4.3.1- Synthèse en solution
4.3.1.a- Méthode phosphodiester
4.3.1.b- Méthode phosphotriester
4.3.1.c- Méthode phosphite triester
4.3.2- Synthèse automatisée sur support solide
4.3.2.a- Méthode aux phosphoramidite
i) Nature du support
ii) Nature des synthons
iii) Cycle de synthèse
4.3.2.b- Méthode aux H-phosphonates
5- Conclusion
CHAPITRE II : Synthèse d’analogues de nucléosides et d’oligonucléotides cyclobutaniques
1- Introduction
2- Méthodes énantiosélectives de synthèse d’analogues de nucléosides cyclobutaniques
2.1- Par cycloaddition [2+2] asymétrique
2.2- Par acétylation énantiosélective enzymatique
3- Préparation des analogues d’oligonucléotides cyclobutaniques
3.1- Stratégie envisagée
3.2- Préparation du cyclobutène II.
3.3- Préparation des nucléosides cyclobuténiques II.72 et II.73a
3.3.1- Choix de la réaction de Mitsunobu
3.3.2- Accès à l’analogue de la thymine II.72
3.3.3- Accès à l’analogue de l’adénine II.73a
3.4- Tentative de préparation des nucléosides cyclobutaniques protégés par une fonction DMTr
3.4.1- Hydroboration de l’analogue thymine II.
3.4.2- Hydroboration de l’analogue adénine II.73a
3.5- Nouvelle stratégie de synthèse : passage par une protection TBDPS
3.6- Synthèse des nucléosides cyclobuténiques sylilés II.47 et II.48
3.6.1- Préparation du composé II.46
3.6.2- Introduction des bases nucléiques par réaction de Mitsunobu
3.6.2.a- Accès à l’analogue de la thymine II.47
3.6.2.b- Accès à l’analogue l’adénine II.48
3.7- Préparation des nucléosides cyclobutaniques protégés par une fonction DMTr
3.7.1- Accès aux analogues de la thymine
3.7.1.a- Hydroboration du composé II.47
3.7.1.b- Acétylation et désilylation des composés II.49a et II.51a
3.7.1.c- Préparation des nucléosides cyclobutaniques cibles II.81a et II.82a
3.7.2- Accès aux analogues de l’adénine
3.7.2.a- Hydroboration du composé II.48
3.7.2.b- Benzoylation et désilylation des composés II.50a et II.52a
3.7.2.c- Préparation des nucléosides cibles II.93 et II.94
3.8- Préparation des nucléotides phosphoramidites et incorporation dans les enchaînements
oligonucléotides
3.8.1- Préparation du phosphoramidites II.95
3.8.2- Préparation des oligonucléotides
4- Conclusion
CHAPITRE III : Synthèse d’analogues de nucléosides cyclohexéniques
1- Introduction
2- Méthodes énantiosélectives de synthèse d’analogues de nucléosides cyclohexéniques et cyclohexaniques
2.1- A partir d’un pool chiral
2.1.1- Via des structures cyclohexéniques et cyclohexaniques énantiomériquement pures
2.1.2- Via un réarrangement de Ferrier
2.2- Par acétylation énantiosélective enzymatique
3- Préparation des analogues de nucléosides cyclohexéniques
3.1- Stratégie de synthèse
3.2- Préparation de l’adduit III.56
3.2.1- Préparation du diène III.51
3.2.2- Préparation du diénophile III.54
3.2.3- Préparation de l’adduit III.56
3.3- Préparations des nucléosides cyclohexéniques III.80 et III.86
3.3.1- Préparation puis protection du triol cyclohexénique III.58
3.3.2- Elaboration des bases nucléiques
3.3.2.a- Méthodes de construction des bases pyrimidiques et puriques autour d’une amine primaire
i) Construction des bases pyrimidiques
ii) Construction des bases puriques
3.3.2.b- Préparation de l’analogue purique III.80
3.3.2.c- Préparation de l’analogue pyrimidique III.86
3.4- Approche vers la synthèse d’analogues cyclohexaniques contraints
4- Conclusion
CHAPITRE IV : Approche vers la synthèse de galactosyl pyrrolo-pyridinones
1- Introduction
2- Les dérivés pyrrolo-pyridinones
2.1- Intérêt biologique du motif pyrrolo-pyridinone
2.2- Méthodes de synthèse des dérivés pyrrolo-pyridinones
2.2.1- A partir d’un pyrrole déjà construit
2.2.2- Par construction du pyrrole
3- Méthodes de synthèse de glycosides α-C-acétyléniques
3.1- Méthodes de synthèse de 2-azido ou 2-nitroglycosides α-C-acétyléniques
3.1.1- 2-azidoglycosides α-C-acétyléniques
3.1.2- 2-nitroglycosides α-C-acétyléniques
3.2- Méthodes de synthèse de 2-hydroxy ou 2-désoxyglycosides α-C-acétyléniques
3.2.1- A partir de composés glycosidiques
3.2.2- A partir de glycal, de composés 1,2-anhydro ou 1,6-anhydro
4- Synthèse des glycosides α-acétyléniques azotés en position 2
4.1- Stratégie de synthèse envisagée
4.2- Préparation du D-galactal IV.62
4.3- Préparation des précurseurs azidos et nitros nécessaires à l’introduction des acétyléniques
4.3.1- Préparation des précurseurs azides IV.68 et IV.69αβ238
4.3.2- Préparation du précurseur nitré IV.72
4.4- Préparation des glycosides α-C-acétyléniques
4.4.1- Tentative d’accès aux 2-azidogalactosides α-C-acétyléniques
4.4.2- Tentative d’accès aux 2-nitrogalactosides α-C-acétyléniques
4.5- Tentative de préparation des intermédiaires pyridaziniques
4.5.1- Préparation de la 1,2,4,5-tétrazine dicarboxylate de méthyl IV.81
4.5.2- Tentatives de cycloaddition [4+2] entre les précurseurs acétyléniques et la tétrazine
5- Conclusion
Conclusion générale
Partie expérimentale
Références bibliographiques

Extrait du mémoire synthèse d’analogues de nucléosides à quatre et six chainons et incorporation d’analogues cyclobutylique dans un motif oligonucléotidique antisens

CHAPITRE I : Les nucléosides, les oligonucléotides et leurs analogues
1- Introduction
L’importance biologique des nucléosides est apparue dès la première moitié du vingtième siècle. Leur présence dans la cellule est indispensable en raison de leur implication dans la transcription, la traduction, la synthèse protéique et dans les processus de transmission de l’information génétique. Les nucléosides modifiés ont donc vivement intéressé le chimiste et le pharmacologue pour la lutte contre les pathologies virales et pour la chimiothérapie anticancéreuse. Les modifications structurales, situées sur la partie osidique comme sur la base nucléique, ont mené à des composés capables de limiter la progression des tumeurs ou d’inhiber la réplication virale en bloquant une des étapes clé du cycle cellulaire.
Par ailleurs, au début des années 1980, le génie génétique s’est développé, permettant ainsi la maîtrise de nouvelles stratégies intervenant au niveau cellulaire. Il est alors devenu possible d’explorer le génome humain, ce qui est considéré comme une étape clé de l’histoire de la médecine. Il en a découlé l’apparition de la thérapie génique. Celle-ci peut se définir comme toute stratégie qui repose sur l’introduction de matériel génétique dans des cellules humaines dans le but de réduire ou d’éliminer une maladie. Contrairement aux médicaments qui agissent sur l’activité et le fonctionnement d’une protéine, les gènes thérapeutiques interviennent plus en amont, à la source même du dysfonctionnement. Cette méthode ouvre des opportunités pour un très grand nombre de maladies..
On y retrouve principalement les maladies génétiques héréditaires et les maladies acquises. Par exemple, la thérapie génique est une méthode potentiellement efficace pour traiter les cancers, les infections, l’immunodéficience innée, les maladies cardiovasculaires, le stress oxydant, etc. Cependant, si de très nombreux essais cliniques ont été lancés ces vingt dernières années, il n’existe, à l’heure actuelle, qu’un seul oligonucléotide médicament mis sur le marché, le Vitravene (utilisé pour traiter les rétinites cytomégalovirales de certains patients atteints du SIDA).
2- L’ADN
Les nucléosides sont les constituants de base des acides nucléiques, qui jouent un rôle fondamental dans la vie et la reproduction des cellules animales, végétales et microbiennes.
Les acides nucléiques sont présents non seulement dans le noyau, mais aussi dans le cytoplasme des cellules. Il existe deux types d’acides nucléiques : l’acide désoxyribonucléique (ADN), présent essentiellement dans le noyau des cellules, et l’acide ribonucléique (ARN), présent majoritairement dans le cytoplasme des cellules. C’est dans la synthèse des protéines, supports de la plupart des activités biologiques, que l’ADN et l’ARN jouent un rôle essentiel. L’ADN contient en effet toutes les informations nécessaires à cette synthèse et, en quelque sorte, dicte l’ordre dans lequel tel acide aminé, puis tel autre, doivent s’enchaîner pour donner la protéine adéquate. L’ADN renferme aussi les informations nécessaires à la régulation de cette synthèse. Il est un élément permanent de la cellule et les informations qu’il contient seront transmises aux descendants. L’ADN est donc le support de l’hérédité. Les ARN, eux, permettent l’exécution de la synthèse protéique.
2.1- Les nucléosides et oligonucléotides : définition et structure
Les acides nucléiques sont des biopolymères formés par la répétition de sous-unités appelées nucléosides. Structurellement parlant, les nucléosides découlent de l’union entre une base azotée (purique ou pyrimidique) connectée par une liaison carbone-azote à une partie glucidique : le ribose pour l’ARN et le désoxyribose pour l’ADN (Figure I-1).
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