Syndrome métabolique chez les patients schizophrènes sous antipsychotiques

Le syndrome métabolique

Le syndrome métabolique réunit différents troubles métaboliques, à la fois cliniques et biologiques tels que l’obésité abdominale, l’hypertension artérielle, la dyslipidémie athérogène et l’hyperglycémie.
Il n’est pas une pathologie en tant que telle mais un cluster de facteurs de risques, qui, réunis, exposent à un risque accru de pathologies cardiovasculaires et de diabète de type 2. La présence de ce syndrome multiplie le risque de survenue d’un diabète de type 2 par un facteur 5 à 10, et la survenue de complications cardio-vasculaires par un facteur 2 à 4. De plus, la présence d’un syndrome métabolique chez des patients diabétiques augmente significativement la prévalence de pathologies coronariennes chez ces patients par rapport aux diabétiques sans syndrome métabolique (13.9% vs 7.5%).
Le syndrome métabolique est très fréquent dans la population générale, devenant l’un des principaux enjeux de santé publique pour le XXIe siècle, d’autant plus que la prévalence continuerait de progresser, et cela aussi chez les plus jeunes. Les données sur la prévalence varient beaucoup selon les études du fait de l’absence de consensus sur sa définition, ainsi que de l’utilisation de méthodologies et populations différentes.
Aux Etats-Unis, les données provenant de la Third National Health and Nutrition Examination Survey indiquent une prévalence de 24% chez les hommes et 23% chez les femmes, donc sans différence notable en ce qui concerne le genre. Environ 6,4% des 12- 19 ans ont un syndrome métabolique, et la plus forte prévalence concerne les plus de 60 ans (43.5%) .
En France, fin des années 80, l’étude DESIR (Données Epidémiologiques sur le Syndrome d’InsulinoRésistance) retrouve des prévalences différentes selon les critères utilisés, le sexe et les tranches d’âge. D’après la classification NCEP (National Cholesterol Education Program), la prévalence est de 16% chez les hommes de 30 à 64 ans et 11% chez les femmes .

L’hypothalamus et le contrôle du métabolisme énergétique

L’hypothalamus est une zone du cerveau primordiale pour maintenir l’homéostasie énergétique, réguler la prise alimentaire et le poids. L’hypothalamus peut compenser une partie des effets engendrés par une prise de poids.
Plusieurs noyaux hypothalamiques sont impliqués : le noyau ventromédian et l’aire latérale. Historiquement, le noyau ventromédian (NVM) était appelé également centre de satiété, alors que l’hypothalamus latéral était celui de la faim. Depuis les années 70, d’autres noyaux ont
été mis en évidence comme nécessaires à la régulation de la prise alimentaire : le noyau arqué, le noyau paraventriculaire, et les noyaux dorsomédians et suprachiasmatiques. Le noyau arqué exprime des populations neuronales clés dans la régulation du comportement alimentaire : les neurones à neuropeptide Y (NPY) et agouti-gene related peptide (AGRP) deux puissants stimulants de la prise alimentaire et les neurones à Pro-OpioMélanoCortine (POMC), cette dernière est un précurseur de l’α MSH et du cocain and amphetamine related transcript (CART) qui sont des agents anorexigènes. Ces deux types de neurones interagissent entre eux et avec les neurones de second ordre des autres régions hypothalamiques impliquées.
Le noyau paraventriculaire est un centre intégrateur, recevant des projections des neurones NPY/AGRP et POMC/CART et riche en terminaisons contenant des neurotransmetteurs impliqués dans la modification de l’appétit.
Le noyau ventro-médian est riche en récepteurs de la leptine. Le noyau dorso-médian contient des récepteurs de l’insuline et de la leptine et joue un rôle dans l’initiation de la prise alimentaire. L’hypothalamus latéral contient des récepteurs à NPY ainsi que des neurones sensibles au glucose. L’intégration de l’homéostasie énergétique fait intervenir de nombreuses structures cérébrales qui ont des connexions avec l’hypothalamus, comme le noyau du tractus solitaire sur qui convergent les informations d’origine vagale, le noyau para brachial, le thalamus qui joue un rôle dans la perception hédonique, les structures du lobe temporal et le système limbique (amygdale rhinencéphalique) impliqué dans les processus d’apprentissage et de conditionnement (Collège des enseignants de Nutrition). A noter que les signaux d’énergie en surplus semblent moins puissants que ceux observés lors de déficits énergétiques, ce qui signifierait un déséquilibre quant au contrôle homéostasique, plus en faveur de l’obésité que de la famine.

Susceptibilité des patients schizophrènes au syndrome métabolique

Nous avons vu que les facteurs de risque cardio-vasculaires sont déterminants dans la morbi mortalité cardio-vasculaire. Ils comprennent l’obésité, le diabète, l’hypertension artérielle, les dyslipidémies, la sédentarité, le tabagisme et l’abus de substances illicites. La plupart sont des facteurs modifiables.
Or, il a été montré que chaque facteur pris individuellement est plus fréquent chez les schizophrènes que dans la population générale.
Les patients atteints d’une pathologie psychiatrique sévère telles que la schizophrénie, les troubles schizo-affectifs et les troubles bipolaires sont plus susceptibles de présenter des comportements à risque pour leur santé physique, et présentent un défaut de « self-care », c’est à dire des difficultés à se préoccuper de leur hygiène personnelle comme suivre un régime, avoir une bonne compliance à un traitement prescrit, se sevrer du tabac, et faire de l’activité physique. La schizophrénie, de par ses symptômes, surtout les signes négatifs et la désorganisation favorise ainsi la survenue de troubles métaboliques .
La présence de ces facteurs de risque augmente le risque de mortalité précoce mais serait aussi corrélée à un moins bon pronostic fonctionnel , à une plus grande prévalence des symptômes psychotiques et dépressifs, à une perception altérée de la santé physique, et à une plus faible compliance médicamenteuse.
Par ailleurs, il semble exister des facteurs de risque liés non pas au mode de vie mais à des facteurs génétiques communs avec la pathologie psychiatrique, comme pour le diabète, ou liés à des mécanismes biologiques comme l’augmentation de l’activité sympathique et l’hypercortisolémie.

Les mécanismes de prise de poids induite par les antipsychotiques

La prise de poids est liée à plusieurs facteurs : l’augmentation de l’apport calorique, la diminution de la consommation énergétique basale et la diminution de l’activité physique. Les dérégulations métaboliques se manifestent initialement par une prise de poids qui peut rapidement évoluer en obésité, avec en même temps des dyslipidémies et une mauvaise tolérance glucidique qui peut ensuite évoluer en diabète de type II.
L’olanzapine et la clozapine ont une forte affinité pour les récepteurs 5-HT2C et histaminique H1, qui sont les récepteurs les plus susceptibles de provoquer une augmentation de l’apport alimentaire. Des antagonistes aux récepteurs muscariniques périphériques M3 et 5-HT2C contribuent aussi à une obésité indépendante du diabète. Ainsi, en fonction du profil pharmacologique, le risque de prise de poids sera différent selon les molécules.
La diminution du métabolisme de base peut aussi expliquer la prise de poids des patients n’ayant pas d’augmentation de leurs apports alimentaires. La consommation d’énergie de repos représente 70% de la dépense énergétique quotidienne. Elle est régulée par le taux de leptine.
Ainsi, la prise de poids sous antipsychotiques peut s’expliquer par une perturbation de l’axe hypothalamo-hypophysaire ou par le profil réceptologique de chaque molécule.

Les antidépresseurs

La plupart des antidépresseurs peuvent également favoriser le développement d’un syndrome métabolique chez des patients à risque.
Les antidépresseurs tricycliques sont les plus pourvoyeurs de désordres métaboliques : prise de poids, dyslipidémie, hypertension artérielle et hyperglycémie. La prise de poids apparaît corrélée avec la posologie et la durée du traitement. Le gain mensuel serait de 1kg. A l’arrêt du traitement, une stabilisation à un poids supérieur au poids préthérapeutique est observée. Parmi les antidpéresseurs tricycliques, l’amitryptilline serait celui à plus haut risque de prise de poids. Le mécanisme sous-jacent serait lié à l’activité antihistaminique H1 qui provoque une augmentation de l’appétit, puis une prise de poids, une dyslipidémie ainsi qu’une activation des cytokines TNFa, sans augmentation de la leptine . La mirtazapine est également associée à des prises de poids importantes ; elle est à la fois antagoniste des récepteurs 5-HT2A, 5HT3, a2 noradrénergiques présynaptiques et H1. Cette prise de poids serait associée à un accroissement de la leptine et une activation des cytokines TNFa.
En ce qui concerne les Inhibiteurs Sélectifs de la Recapture de la Sérotonine (ISRS), ils peuvent induire en début de traitement, dans les premières semaines, une perte de poids. Néanmoins, le poids aurait tendance à augmenter avec la durée du traitement : en 4 ans, la prise pondérale est en moyenne de 3 kg , mais elle reste moindre par rapport aux antidépresseurs tricycliques. Cette prise de poids ne serait pas liée aux récepteurs H1, ni à la leptine ou au TNFa, mais serait en lien avec une réduction du métabolisme de repos .
Les inhibiteurs de la recapture de la sérotonine- noradrénaline comme la velafaxine ont des effets variables sur le poids.
Ainsi, les antidépresseurs tricycliques mais aussi la venlafaxine, la fluoxetine et la mirtazapine sont également associés à des augmentations modérés mais souvent transitoires des triglycérides.

Table des matières

INTRODUCTION
PARTIE I. LE SYNDROME METABOLIQUE EN PSYCHIATRIE
I. Epidémiologie de la morbi-mortalité des patients schizophrènes
A. Une mortalité augmentée
1. Causes non naturelles
2. Causes naturelles
B. Mortalité et antipsychotiques
II. Le syndrome métabolique
A. Généralités
B. Définitions
1. OMS
2. NCEP- AT III
3. FID
C. Des critères remis en cause
D. Physiopathologie du syndrome métabolique
1. Les mécanismes biologiques du contrôle pondéral
a. L’hypothalamus et le contrôle du métabolisme énergétique
b. La régulation au niveau périphérique
2. L’insulinorésistance
3. L’obésité abdominale
4. Un processus inflammatoire
E. Susceptibilité des patients schizophrènes au syndrome métabolique
1. Augmentation de l’activité sympathique et hypercortisolémie
2. L’obésité
3. Le diabète
4. Dyslipidémie
5. La sédentarité
6. Le régime alimentaire
7. Le tabagisme et l’abus de substances illicites
8. L’hypertension artérielle
9. Une vulnérabilité génétique
III. Le syndrome métabolique et les psychotropes
A. Antipsychotiques
1. Généralités
2. Des profils métaboliques différents selon les molécules
a. Prise de poids
b. Dérégulation du métabolisme glucidique
c. Dérégulation du métabolisme lipidique
3. Les mécanismes de prise de poids induite par les antipsychotiques
a. Perturbation de l’axe hypothalamo-hypophysaire
b. Récepteurs impliqués dans la prise de poids
B. Les antidépresseurs
C. Les thymorégulateurs
IV. Prise en charge du syndrome métabolique
A. Prévention
1. Evaluation initiale
2. Pendant le traitement
B. Traitement des comorbidités métaboliques
1. Prise de poids
a. Règles hygiéno-diététiques
b. Les traitements adjuvants
2. Dyslipidémie
3. L’hypertension artérielle
4. Le sevrage tabagique
PARTIE II : Etude de la surveillance et de la prise en charge du syndrome métabolique chez les patients schizophrènes sous antipsychotiques à l’Hopital Pierre Janet
I. Objectifs de l’étude
II. Méthode
A. Type d’étude
B. Sélection des sujets
C. Critère de jugement principal
D. Durée de l’étude
E. Analyse statistique
F. Déroulement de l’étude
III. Résultats
A. Caractéristiques des services participant à l’étude
B. Description de la population
1. Le sexe
2. L’âge
3. L’âge de début des troubles
C. Description des psychotropes prescrits
1. Nombre d’antipsychotiques prescrits par patient
2. Traitement simultané aux antipsychotiques
3. Répartition des antipsychotiques par génération
D. Surveillance du syndrome métabolique
1. Patients sous antipsychotiques depuis moins de 6 mois vs plus de 6 mois
2. Analyse globale des critères NCEP-AT III dans la population étudiée
3. Caractéristiques des patients avec syndrome métabolique
La génération d’antipsychotiques
4. Comparaison des paramètres métaboliques des patients sous dibenzodiazépines vs autres antipsychotiques
5. Mesures thérapeutiques
6. Réevaluation de la surveillance 3 mois après la 1ère évaluation
7. Regard des psychiatres des services concernés par l’étude sur la prise en charge du syndrome métabolique
PARTIE III : DISCUSSION
I. Caractéristiques de la population étudiée
II. Traitements pris par les patients
III. Présence d’un syndrome métabolique
IV. Surveillance du syndrome métabolique
V. Prise en charge du syndrome métabolique
VI. Hypothèses explicatives quant au manque de prise charge du syndrome métabolique
VII. Perspectives d’amélioration des pratiques
CONCLUSION
BIBLIOGRAPHIE