Formes associées aux maladies auto immunes
Classiquement on les retrouve dans le Lupus Erythémateux Systémique (LES) et dans la Maladie de Still de l’adulte (10-15%) . Le syndrome d’activation macrophagique peut survenir au diagnostic de la maladie mais également pendant son évolution. Il est souvent déclenché par un facteur infectieux notamment viral. Son apparition peut également être favorisée par un traitement immunosuppresseur sous jacent et /ou une infection opportuniste.
Le LES étant plus fréquent que la maladie de Still de l’adulte, il existe plus de données de syndrome d’activation macrophagique associé au LES avec une prévalence estimée entre 0,9 et 9%. Dans le travail rétrospectif d‘Ahn et al qui étudiait les patients atteints de
LES se présentant avec de la fièvre, un diagnostic de SAM était posé dans un tiers des cas dont 35% sont décédés contre 3% sans SAM .
Le syndrome d’activation macrophagique a été rapporté dans la plupart des maladies rhumatismales, mais également dans la maladie de Kawasaki et les syndrome de fièvres périodiques. L’immunodépression et les infections associées sont probablement les facteurs déclenchant.
Les SAM associés aux tumeurs
La corticothérapie systémique est souvent utilisée en première intention à visée anti inflammatoire. En cas d’atteinte très active ou de lésion très grave, l’étoposide peut être utilisé à doses ajustée (50 – 100 mg/m²) avant le traitement spécifique de la tumeur. L’étoposide peut être ajouté au protocole CHOP (cyclophosphamide, doxorubicin, vincristine, prednisone) ou analogue en cas d’hémopathie notamment dans les lymphomes T. Pour les lymphomes agressifs, l’évaluation de l’atteinte du système nerveux central par une IRM et une ponction lombaire est primordiale. Un traitement par Methotrexate doit être envisagé afin de prévenir les rechutes du système nerveux central. En cas d’hémopathie, l’étoposide, qui reste la molécule la plus utilisée, est très souvent associé à un traitement par chimiothérapie spécifique et une corticothérapie. Il est également utilisé dans les formes graves de SAM non contrôlées.
Il a été décrit que la réaction inflammatoire secondaire à la lyse tumorale durant la chimiothérapie pouvait être responsable d’un orage cytokinique assimilable à un syndrome d’activation macorphagique. Cette forme méconnue se développerait pendant ou après le traitement notamment pour les traitements de leucémies aigües myéloïdes. L’équipe de Delavigne et al, décrit 10% de patients atteints de leucémie aigüe myéloïde traités par chimiothérapie développant un syndrome hémophagocyaire. Ces formes sont associées à un échec du traitement de l’induction et une mortalité plus précoce. Une fièvre persistante malgré un traitement, un taux de ferritine très élevé et une hémophagocytose médullaire constituent des éléments diagnostics forts et doivent rapidement faire débuter un traitement. La recherche d’une infection bactérienne, parasitaire ou virale associée est primordiale puisque retrouvée comme facteurs déclenchant dans 75% dans ce travail.
Le traitement sera principalement étiologique, associé à une corticothérapie systémique. L’étoposide peut également être utilisé avec prudence puisque la récupération de la moelle est essentielle à la reconstitution immunitaire du patient. Les immunoglobulines intra veineuse peuvent être discutées en cas d’association avec une infection virale. D’autres traitements sont en cours d’évaluation dans cette indication comme les anticytokiniques .
Les SAM associés aux infections
Les infections virales, en particulier l’EBV, le VIH et le VHB ou la grippe sont des facteurs déclenchant courants.
Le virus EBV est un virus très commun pouvant être détecté dans plus de 95% de la population et est souvent asymptomatique. La primo-infection correspondant à la mononucléose infectieuse apparait le plus souvent pendant l’enfance. Les symptômes comprennent un syndrome pseudo grippal, une fièvre, une grande asthénie, une pharyngite mais peut être asymptomatique. La plupart des patients guérissent spontanément sans séquelle.
Lors de la primo infection, l’EBV se réplique dans les cellules B. Les cellules T cytotoxiques sont nécessaires pour la régulation des cellules B infectées et la production de cellules mémoires. Il existe chez un petit nombre d’individus une infection des cellules T NK par l’EBV induisant une infection persistante à EBV avec prolifération monoclonale ou oligoclonale. Le diagnostic repose sur la sérologie afin de déterminer s’il s’agit d’une primo-infection couplée à la détection par PCR de la charge virale qui permettra également d’évaluer l’efficacité du traitement . Chez un patient ayant des critères de SAM, une charge virale supérieure à 103 copies par millilitre serait un seuil pertinent pour définir l’EBV comme le facteur déclenchant.
Des tests complémentaires peuvent être utilisés notamment la détection des ARN non codant de l’EBV par hybridation in situ : EBER (Epstein Barr early RNAs). Cette méthode est particulièrement intéressante chez les transplantés d’organe afin de déterminer s’il existe une lymphoprolifération post transplantation lié à EBV.
Le pronostic du SAM lié à l’EBV s’est largement amélioré notamment par un traitement précoce par étoposide. En cas d’atteinte moins sévère ou d’amélioration clinique, une approche moins agressive par corticothérapie seule en association ou non avec des immunoglobulines intra veineuses, peut être proposé. Compte tenu de la réplication de l’EBV dans les cellules B, l’ajout de RITUXIMAB peut être efficace (375 mg/m² une fois par semaine 2 à 4 fois) . Néanmoins dans de nombreux cas l’EBV est associé à une infection de cellules T et / ou NK du patient et le RITUXIMAB ne peut remplacer le traitement par anti cellule T (corticothérapie, etoposide ou ciclosporine). Il n’existe pas de traitement anti viral spécifique de l’EBV.
Les SAM associés aux maladies auto-immunes
Le traitement se fait au cas par cas. Classiquement la corticothérapie systémique est utilisée en première intention. En cas de non réponse, une thérapie de blocage de l’IL-1 par Anakinra peut être utilisée. L’utilisation de Tocilizumab (anti IL-6) semble également intéressante . En cas d’atteinte grave ou d’atteinte du système nerveux central malgré un traitement par corticothérapie, ciclosporine A ou anti interleukine, une dose réduite d’étoposide (50-100 m² une fois par semaine) doit être discutée en centre expert.
En pédiatrie, dans le cas de l’AJIs compliquée de SAM, l’utilisation précoce de l’Anakinra est préconisée, avec une efficacité intéressante en cas de dégradation malgré une corticothérapie systémique. Cela souligne la nécessité d’un traitement immunosuppresseur agressif, afin d’enrayer l’orage cytokinique, en complément du traitement du facteur déclenchant.
L’Anakinra est un antagoniste du récepteur de l’IL-1. Il n’a actuellement pas d’autorisation de mise sur le marché dans cette indication. Son utilisation est fréquente en première intention de l’AJIs. Sa tolérance est bonne et les réactions secondaires rapportées sont des réactions cutanées fréquentes, une douleur à l’injection et une réaction locale. Plus rarement, une infection possiblement grave, une neutropénie ou une hépatite peuvent arriver et nécessitent un arrêt du traitement. Dans la maladie de Still de l’adulte l’Anakinra semble être la thérapeutique de choix et peut être associé aux immunoglobulines intraveineuses .
Table des matières
I. INTRODUCTION
A. GENERALITES
B. EPIDEMIOLOGIE
C. DIAGNOSTIC CLINIQUE ET PARACLINIQUE
i. Clinique
ii. Biologie
iii. Immunologie et cytologie
D. PHYSIOPATHOLOGIE
E. CONSEQUENCES
F. CRITERES DIAGNOSTICS
G. ETIOLOGIES
i. Formes primaires
ii. Formes secondaires
H. THERAPEUTIQUE
I. SITUATIONS CLINIQUES
i. Les SAM associés aux tumeurs
ii. Les SAM associés aux infections
iii. Cas particulier : les tempêtes cytokiniques « SAM like »
iv. Les SAM associés aux maladies auto-immunes
v. Les SAM en unité de soins intensifs
vi. Synthèse
J. PRONOSTIC
K. RATIONNEL DE L’ETUDE
II. MATERIEL ET METHODE
A. CARACTERISTIQUES DE L’ETUDE
B. POPULATION : CRITERES D’INCLUSION ET D’EXCLUSION
C. DONNEES RECUEILLIES
D. ANALYSES STATISTIQUES
III. RESULTATS
A. DESCRIPTION GENERALE DES POPULATIONS
B. MORBI-MORTALITE
C. SUPPLEANCE D’ORGANES
D. UTILISATION DES AMINES
E. ORIGINE DU SEPSIS
F. DOCUMENTATION MICRO BIOLOGIQUE
G. DONNEES BIOLOGIQUES
H. SCORE HLH ET HSCORE
I. TRAITEMENT SPECIFIQUE DU SAM
J. DUREE D’HOSPITALISATION
K. ANALYSE EN SOUS GROUPE DE LA POPULATION SAM
L. DEVENIR
IV. DISCUSSION
A. MORTALITE
B. ATTEINTES D’ORGANES
C. UTILISATIONS D’AMINES
D. SCORE DIAGNOSTIC ET BIOLOGIE
E. DEVENIR
F. DONNEES MICROBIOLOGIQUES
G. PROFIL
H. TRAITEMENTS
I. IMPACT
J. BIAIS DE L’ETUDE
K. TRAITEMENTS A VENIR ?
V. CONCLUSION
ANNEXES
BIBLIOGRAPHIE
