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Physiopathologie de la maladie psychiatrique
Les pathologies psychiatriques dépendent autant de facteurs sociaux que psychologiques et physiologiques.
Leur physiopathologie est caractérisée par un déséquilibre entre les différents circuits de neurotransmission.
Les 2 voies dopaminergiques impliquées dans la schizophrénie sont : La voie méso-limbique : elle génère l’activité spontanée et la capacité d’apprentissage, intervient dans la régulation de la vie émotionnelle, de la motivation et renforce les comportements liés au plaisir.
La voie méso-corticale : elle favorise la planification et le déclenchement des actions volontaires, la mémoire et l’attention.
La schizophrénie se caractérise par une hyperactivité de la voie méso-limbique, à l’origine des symptômes productifs dits «positifs», en alternance avec un déficit de transmission de la voie méso-corticale, responsable des symptômes dits «négatifs», d’où les déséquilibres psychiques observés chez les patients schizophrènes.
Stratégie thérapeutique de la schizophrénie
Le traitement médicamenteux de la schizophrénie s’envisage dans une prise en charge globale du patient, c’est-à-dire avec un accompagnement psychothérapeutique et social. L’alliance thérapeutique avec le patient est primordiale. L’objectif final est la réadaptation sociale du patient en cherchant la plus grande autonomie et la meilleure qualité de vie possible en fonction de la gravité de la maladie. Les prescriptions médicamenteuses visent à améliorer les symptômes cliniques voire à obtenir une rémission de la maladie, ainsi que de prévenir les rechutes et les complications liées à cette affection.
Les antipsychotiques atypiques par voie orale sont privilégiés en première intention de traitement, et les neuroleptiques conventionnels sont utilisés plutôt en deuxième ligne. Une fois la stabilité des symptômes obtenus pendant 4 à 6 mois, la posologie pourra être maintenue si la tolérance est bonne. Dans le cas contraire, une réduction progressive pourra être réalisée jusqu’à atteindre la dose minimale efficace. En cas de rechute par défaut d’observance, l’instauration d’un traitement par neuroleptique à action prolongée (NAP) injectables pourra être envisagée chez les patients préalablement stabilisés par la même molécule par voie orale pendant au moins 3 à 6 semaines, et/ou pour lequel le patient a déjà positivement répondu et la tolérance testée à minima, si nécessité.
En psychiatrie, la thérapie médicamenteuse est une succession d’essai – erreur. En effet il n’existe pas de facteurs prédictifs connus de réponses aux différentes molécules. La réponse au même médicament pour deux patients avec une situation similaire ne sera pas la même, sans raison apparente. La modification des doses et des molécules est par conséquent nécessaire pour obtenir une réponse thérapeutique adéquate. La meilleure connaissance de ces nombreuses variables est à prendre en compte pour améliorer la prise en charge des patients.
Les psychotropes
Profil thérapeutique
Tous les psychotropes ont un mode d’action commun : ils agissent sur le fonctionnement d’un ou plusieurs systèmes de transmission neuronale, tentant de rétablir un équilibre permettant le maintien d’un état psychique stable et capable de s’adapter à l’environnement psycho-social. Ils sont catégorisés selon la classification de Delay et Denicker (1957), en fonction de leur effet clinique principal :
Dépresseurs : hypnotiques : action sur la vigilance : hypnotique , anxiolytiques : action sur l’anxiété: anxiolytique, action sur l’humeur et autres : neuroleptiques.
Régulateur de l’humeur : action sur l’humeur : psycho / thymorégulateurs, normothymiques Stimulants : action sur la vigilance : nooanaleptique. Action sur l’humeur : thymoanaleptiques (ou antidépresseurs).
Physiopathologie et mécanisme d’action
Les neuroleptiques agissent sur les voies de transmission médiées par la dopamine : les voies dopaminergiques. Elles sont au nombre de quatre : la voie méso-corticale, la voie méso-limbique, la voie nigro-striée et la voie tubéro-infundibulaire.Chaque voie de signalisation est impliquée dans un rôle physiologique spécifique.
L’efficacité des antipsychotiques est expliquée par son action sur deux de ces voies : La voie méso-limbique : un excès de dopamine dans cette voie de signalisation engendre délires, hallucinations, et plus largement les symptômes qualifiés de « positifs », productifs, La voie méso-corticale : un déficit dopaminergique y est responsable des symptômes dits « négatifs » et certains troubles cognitifs. L’action des neuroleptiques sur les deux autres voies est responsable des principaux effets indésirables de ces médicaments :
Voie nigro-striée : impliquée dans la coordination des mouvements volontaires, leur modification entraîne les évènements indésirables de type extrapyramidal (dyskinésie…), Voie tubéro-infundibulaire : inhibant la sécrétion de prolactine, un changement est responsable des effets secondaires endocriniens causés par une hyperprolactinémie (gynécomastie, galactorrhée, troubles de la libido…).
Indications thérapeutiques
Nous citerons les indications pour lesquelles la molécule a obtenu une Autorisation de Mise sur le Marché.
Formes orales :Traitement de la schizophrénie, Traitement des épisodes maniaques modérés à sévères associés aux troubles bipolaires, Traitement de courte durée (jusqu’à 6 semaines) de l’agressivité persistante chez les patients présentant une démence d’Alzheimer modérée à sévère ne répondant pas aux approches non-pharmacologiques et lorsqu’il existe un risque de préjudice pour le patient lui-même ou les autres,
Traitement symptomatique de courte durée (jusqu’à 6 semaines) de l’agressivité persistante dans le trouble des conduites chez les enfants à partir de 5 ans et les adolescents présentant un fonctionnement intellectuel inférieur à la moyenne ou un retard mental diagnostiqué conformément aux critères du DSM-IV (Diagnostic and Statistical of Mental Disorders, 4th Edition), chez lesquels la sévérité des comportements agressifs ou d’autres comportements perturbateurs nécessitent un traitement pharmacologique. Le traitement pharmacologique doit faire partie intégrante d’un programme de traitement plus large, incluant des mesures psychosociales et éducatives. Il est recommandé que la rispéridone soit prescrite par un spécialiste en neurologie de l’enfant et en psychiatrie de l’enfant et de l’adolescent ou par un médecin très familier du traitement du trouble des conduites de l’enfant et de l’adolescent.
Formes injectables à action prolongée (RisperdalConstaLP®) :Le RisperdalConstaLP® est uniquement indiqué dans le traitement d’entretien de la schizophrénie chez les patients actuellement stabilisés par des antipsychotiques oraux.
La fabrication de RisperdalconstaLP® est basée sur la nouvelle technologie dite Microsphère. Les molécules de rispéridone sont encapsulées dans des microsphères constitués par un copolymère biodégradable [(poly-(d,1lactide-co-glycolide)] dont la dégradation progressive libère lentement le principe actif au site d’injection.
Le profil pharmacocinétique de cette forme est différent de celle de la molécule par voir orale. En effet, cette formulation impose une étape de libération du principe actif qui ne se retrouve pas avec les formes à libération immédiate. Après administration intramusculaire unique de RisperdalconstaLP®, une faible quantité de principe actif est initialement libérée (<1% de la dose). Il s’ensuit une phase de latence de 3 semaines avant la libération du principe actif. Ce profil de libération du principe actif, associé à des injections intramusculaires toutes les 2 semaines, assure le maintien de taux plasmatiques thérapeutiques. La stabilité des concentrations plasmatiques est atteinte après 4ème injection.
Effets de la rispéridone sur d’autres médicaments
Par compétition pharmacocinétique :Les études in vitro sur microsomes de foies humains ont montré que la rispéridone, à des concentrations plasmatiques thérapeutiques, n’inhibe pas de manière significative le métabolisme des médicaments médié par les isoenzymes du cytochrome P450, incluant le CYP1A2, CYP2A6, CYP2C8/9/10, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A4, et CYP3A5, ni de leur substrat, comme la mirtazapine et la galantamine .
La rispéridone n’influe pas cliniquement non plus sur les molécules à index thérapeutique étroit et susceptibles d’y être associées : lithium , topiramate , digoxine ou valproate.
L’effet de la rispéridone sur la pharmacocinétique de la carbamazépine est discuté : les augmentations de concentrations plasmatiques d’antiépileptique , suggèrent une implication de la rispéridone dans le métabolisme de la carbamazépine, via le CYP 3A4 ou 2D6.
Par compétition au niveau du mécanisme d’action :La rispéridone antagonise l’effet de la lévodopa et d’autres agonistes dopaminergiques. Si l’utilisation concomitante est néanmoins nécessaire, en particulier au stade terminal de la maladie de Parkinson, la dose minimale efficace de chaque traitement doit être recherchée.
Effets potentiels d’autres médicaments sur la Rispéridone :Le métabolisme de la rispéridone fait intervenir le CYP 2D6 principalement, puis dans un deuxième temps le CYP 3A4 notamment à fortes doses. Par ailleurs, elle est substrat de la P-glycoprotéine (P-gp).
Les Inhibiteurs du CYP2D6 :L’inhibition du CYP 2D6 interfère avec la métabolisation de la rispéridone en 9-hydroxyrispéridone. Ce mécanisme aboutit aux mêmes conséquences que le polymorphisme génétique de CYP 2D6, à savoir une augmentation de la concentration plasmatique de rispéridone et une diminution de la concentration plasmatique du métabolite actif. Les conséquences sur la concentration plasmatique de la fraction active et donc sur l’efficacité du traitement dépendent de la puissance de l’inhibition. Les Inhibiteurs de la Recapture de la Sérotonine (IRS) :La fluvoxamine et la sertraline induisent une inhibition dose-dépendante du CYP 2D6 (posologies supérieures à 100 mg/j). Comme les inhibiteurs puissants du CYP 2D6, la fluoxétine ou la paroxétine , ils induisent une augmentation de la fraction active, avec majoration du risque d’effets indésirables. L’association avec le citalopram ne semble pas provoquer de changement significatif sur le plan clinique .
Les autres inhibiteurs :La venlafaxine , la quinidine, l’halopéridol, les phénothiazines, les antidépresseurs tricycliques, la cimétidine et certains bêtabloquants peuvent augmenter les concentrations plasmatiques de rispéridone mais non significativement celles de la fraction active. En 2000, Lee rapporte un cas d’effets indésirables graves (SNM) chez un patient traité par ritonavir, indinavir et rispéridone . Le ritonavir est un inhibiteur puissant du CYP 2D6, mais aussi du CYP 3A4.
Les Inhibiteurs du CYP3A4 et de la P-gp :L’inhibition du CYP3A4 par l’itraconazole entraine l’augmentation des concentrations plasmatiques de rispéridone, sans toucher aux concentrations plasmatiques de 9- hydroxyrispéridone. Une étude de Cousein montre, chez le rat, que le vérapamil inhibe aussi la P-gp, augmentant ainsi l’absorption intestinale de la rispéridone. Dans ces deux cas, la fraction active est plus élevée et des effets indésirables peuvent apparaitre.
D’autres molécules décrites comme pouvant inhiber le CYP3A4 ou la P-gp par exemple l’érythromycine ou le valproate , ne modifient pas la pharmacocinétique de la rispéridone ni de la fraction active.
Les Inducteurs du CYP3A4 et de la P-gp :La carbamazépine est un puissant inducteur du CYP 3A4 et est souvent utilisée en psychiatrie. Cette association entraine une diminution de 70% des concentrations plasmatiques de la fraction active de la rispéridone, impliquant une perte d’efficacité et donc une adaptation des posologies de rispéridone, contrairement à l’oxcarbamazépine qui est un inducteur moins puissant .
L’association à la rifampicine diminue le pic plasmatique de la fraction active de rispéridone par induction du CYP 3A4. De plus, la clairance semble doublée et la biodisponibilité diminuée par induction de la P-glycoprotéine par la rifampicine .
Autres Molécules associées :La lévomépromazine , le donépézil , la lamotrigine , le topiramate, la mirtazapine, l’amitriptyline, le méthylphénidate ne montrent pas d’effet cliniquement significatif sur pharmacocinétique de la rispéridone et de la fraction active.
Table des matières
Introduction
PARTIE 1 : RAPPELS BIBLIOGRAPHIQUES
I. Généralités
1. Définition et épidémiologie
2. Physiopathologie de la maladie psychiatrique
3. Stratégie thérapeutique de la schizophrénie
4. Les psychotropes
4.1 Profil thérapeutique
4.2. Physiopathologie et mécanisme d’action
4.3. Pharmacologie
4.3.1. Neuroleptiques de 1ère génération
4.3.2. Neuroleptiques atypiques ou de 2ème génération
II. La Rispéridone et son métabolite, la Palipéridone
1. Rispéridone
1.1. Structure chimique
1.2. Classification ATC
1.3. Forme et présentation
1.3.1 Formes orales
1.3.2 Formes injectables à action prolongée
1.4. Mécanisme d’action
1.4.1. Antagonisme dopaminergique
1.4.2. Antagonisme sérotoninergique
1.4.3 Equilibre entre les actions antagonistes dopamineregiques et sérotoninergiques
1.4.4. Autres récepteurs
1.5. Indications thérapeutiques
1.5.1 Formes orales
1.5.2 Formes injectables à action prolongée (RisperdalConstaLP®)
1.6. Pharmacocinétique
1.6.1. Absorption
1.6.2. Distribution
1.6.3 Métabolisme
1.6.4 Elimination
1.7. Effets indésirables (EI)
1.7.1 Effets liés au blocage des récepteurs dopaminergiques
1.7.2 Effets dus au blocage des récepteurs sérotoninergiques
1.7.3 Effets dus au blocage des récepteurs muscariniques
1.7.4 Effets dus au blocage des récepteurs alpha-adrénergiques
1.7.5 Effets dus aux propriétés antihistaminiques
1.7.6 Effets imprévisibles
1.8. Interactions médicamenteuses avec la rispéridone
1.8.1 Effets de la rispéridone sur d’autres médicaments
2. Palipéridone ou 9-OH-rispéridone
2.1. Structure chimique
2.2. Forme et présentation
2.2.1 Forme orale.
2.2.2 Forme injectable à libération prolongée mensuelle
2.2.3 Forme injectable à libération prolongée trimestrielle
2.3. Indications thérapeutiques
2.4. Pharmacodynamie
2.5. Pharmacocinétique
2.5.1 Absorption
2.5.2. Distribution
2.5.3 Métabolisme et élimination
2.5.4 Caractérisation des populations pharmacocinétiques de la palipéridone palmitate
2.6. Utilisation chez les populations particulières
2.7. Effets indésirables
2.8. Signes de surdosage
2.9. Stratégies de switch
2.9.1. antipsychotiques orales vers Xeplion®
2.9.2. Passage à partir d’un NAP
III. Le suivi thérapeutique pharmacologique
1. Principe et intérêt
2. Facteurs indiquant un Suivi Thérapeutique Pharmacologique (STP)
3. Recommandations pour les psychotropes
4. Le STP au CHET
5. Définition des concentrations plasmatiques souhaitables
PARTIE 2 : METHODE DE DOSAGE
I. La CLHP : principe et paramètres
1. Principe
2. Paramètres
2.1. Rétention
2.2. Séparation
3. Détection
3.1. Détection par Ultraviolet
3.2. Autres moyens de détection
II. Description de la méthode de dosage en routine
1. Protocole de prélèvement
1.1. Bon de demande d’analyse
1.2. Prélèvement
1.2.1. Moment du prélèvement
1.2.1.1. État de concentration à l’équilibre
1.2.1.2. Voie orale
1.2.1.3. Voie injectable, forme à libération prolongée
1.2.2. Réalisation du prélèvement
2. Procédés pré-analytiques
2.1. Préparation de l’échantillon
2.2. Extraction
3. Analyse
4. Calculs
III. Validation de la méthode de dosage simultanée de la R et 9OHR par CLHP dans le
sérum
1. Matériel et Méthode
1.1. Produits purs, réactifs et solvants organiques
1.2. Appareillage
1.3. Conditions chromatographiques
1.4. Procédé d’extraction des composés à doser
1.5. Calculs
2. Tests de Performances de la méthode : spécificité, précision et linéarité
2.1. Spécificité
2.2. Linéarité
2.3. Précision
2.3.1. Répétabilité
2.3.2. Reproductibilité
3. Limites de détection et de quantification
3.1. Limite de détection
3.2. Limite de quantification
4. Interférences analytiques
4.1. Interférences dues à la composition du matériel d’analyse
4.2. Interférences dues à la composition des tubes de prélèvement
4.3. Interférences dues à des médicaments associés (spécificité)
Conclusion
PARTIE 3 : TRAVAUX PERSONNELS
I. Résultats
1. Recueil des données : matériel et méthode
2. Résultats
2.1. Caractéristiques de la population de l’échantillon étudié
2.1.1. Type d’hospitalisation
2.1.2. Sexe et âge
2.1.3. Tabagisme
2.1.4. IMC
2.1.5. Nombre de traitements en fonction des différentes spécialités et UF
2.1.6. Nombre de patients avec un intervalle d’administration
2.2. Description des concentrations de la cohorte
2.2.1. Nombre moyen de dosage, Cmin et Cmax par patients
2.2.2. Nombre de dosage total, dans et hors zone thérapeutique
2.2.2.1 RisperdalConstaLP ®
2.2.2.2. Xeplion ®
2.2.3. Etudes des taux résiduels de FA > 60 ng/mL
2.2.4. Etude de la supplémentation orale
2.2.5. Comparaison statistiques des concentrations résiduelles des patients ayant eu un switch du NAP
3. Influence de l’IMC sur les concentrations
3.1. Matériel et Méthode
3.2. Résultats
3.2.1 RisperdalConstaLP ®
3.2.1.1. Doses et taux simples
3.2.1.2. Doses et taux standardisés avec l’IMC
3.2.2 Xeplion®
3.2.2.1. Doses et taux simples
3.2.1.2. Doses et taux standardisés avec l’IMC
4. Adaptations de posologie : applications pratiques
4. 1. Adaptation de posologie du NAP en passant par la voie orale
4.2. Switch de RisperdalConstaLP® 50 mg vers Xeplion® 100 mg
4.3. Modification de l’intervalle d’administration
5. Etat des lieux
5.1. Prévalence des patients sous rispéridone et dérivés en hospitalisation temps plein (tous
secteurs)
5.1.1. Matériel et méthode
5.1.2. Résultats
5.2. Prévalence des patients sous Rispéridone et dérivés en HDJ et CMP (secteur 14)
II. Discussion
1. Données anthropologiques de la cohorte étudiée
2. Description des dosages étudiés
2.1. Proportion des Cmax et Cmin
2.2. Concentration et zone thérapeutique
2.3. Etude de la supplémentation orale
2.4. Switch de dose
3. Influence de l’IMC sur les concentrations plasmatiques
4. Cas cliniques
5. Etats des lieux : Prévalence des patients sous rispéridone et dérivés en TP, CMP,
HDJ et cohorte STP
CONCLUSION
