Suivi de la qualité des produits pharmaceutiques

GENERALITES SUR LA QUALITE 

La Qualité est définie par l’AFNOR (Agence Française de Normalisation) comme étant « l’ensemble des propriétés et caractéristiques d’un produit ou service qui lui confèrent l’aptitude à satisfaire les besoins explicites ou implicites des clients ou des utilisateurs ».Ce concept général s’applique à tous les secteurs d’activité et concourt à la satisfaction du consommateur ou du patient. Appliquée au domaine pharmaceutique, cette notion équivaut à l’ensemble des facteurs qui contribuent à la sécurité, l’efficacité et l’acceptabilité des médicaments. Chaque entreprise pharmaceutique se doit donc de concevoir et de mettre en œuvre une politique de qualité visant à garantir que les médicaments fabriqués présentent la qualité requise .

ASSURANCE QUALITE 

Selon le guide des Bonnes Pratiques de Fabrication (BPF), l’Assurance Qualité est définie comme « un large concept qui couvre tout ce qui, individuellement et collectivement, peut influencer la qualité d’un produit. Elle représente l’ensemble des mesures prises pour s’assurer que les médicaments fabriqués sont de la qualité requise pour l’usage auquel ils sont destinés » [7 ; 8 ; 6] L’assurance qualité prévient l’erreur ou le défaut, plutôt que d’avoir à le constater à posteriori. Le contrôle de qualité et l’assurance qualité permettent de tendre vers l’absence totale de défauts ou qualité totale [1]. + Figure1: Concept de qualité totale [9] Assurance Qualité (mesures préventives) Contrôle Qualité (mesures des actions passées) Zéro défaut 

CONTRÔLE DE QUALITE 

Le contrôle de qualité est une branche des Bonnes Pratiques de Fabrication. Il concerne l’échantillonnage, les spécifications ainsi que les procédures d’organisation , de documentation et de libération qui garantissent que les analyses nécessaires et appropriées ont réellement été effectuées et que les matières premières, les articles de conditionnement et les produits finis ne sont pas libérés pour l’utilisation, la vente ou l’approvisionnement sans que leur qualité n’ait été jugée satisfaisante . Les exigences fondamentales du contrôle de qualité des médicaments sont les suivantes :  Des installations adéquates, du personnel formé et des procédures agrées pour l’échantillonnage, le contrôle et l’analyse des matières premières, des articles de conditionnement, des produits intermédiaires, vrac et finis et le cas échéant pour la surveillance des paramètres de l’environnement en ce qui concerne les bonnes pratiques de fabrication ;  Des méthodes de contrôle validées ;  L’enregistrement de toutes les déviations de façon détaillée et examinée ;  Des produits finis contenant les principes actifs prévus dans la formule de l’AMM, contenus dans l’emballage correct et correctement étiquetés ;  Des relevés établis à partir des résultats des contrôles des matières premières, des articles de conditionnement, des produits intermédiaires vrac et finis en vue d’être comparés aux spécifications. L’évaluation du produit comporte un examen et une revue critique des documents de fabrication ainsi qu’une estimation concernant les déviations par rapport aux procédures établies ;  La libération des lots de produits finis pour la vente ou la distribution après que le pharmacien ait certifié qu’ils répondent aux exigences de l’autorisation de mise sur le marché ; 7  Des échantillons de référence des matières premières et des produits conservés en quantités suffisante pour permettre un contrôle ultérieur si nécessaire. 

 MAITRISE DE LA QUALITE 

La maîtrise de la qualité passe par l’observance de la règle dite des « 5M » (présentés sur la figure 2) qui vise à garantir la qualité, la sécurité et l’efficacité du produit. Les « 5M » sont définis par :  Milieu : il faut maîtriser l’environnement dans lequel se déroulent les opérations critiques telles la production et le contrôle des médicaments ;  Main d’œuvre : le personnel chargé de l’exécution des opérations de production et de contrôle de la qualité des médicaments doit être qualifié et formé de façon permanente ;  Méthodes : il faut disposer de manuel de procédures, des protocoles d’analyse ou de dosage etc. ;  Matériel : les équipements de laboratoire et de production doivent subir régulièrement des opérations de qualification, de validation, de maintenance et de nettoyage.  Matières : il s’agit de la substance concernée par la production, l’analyse ou le contrôle. Figure2: Diagramme d’Ishikawa 8 Ce diagramme d’Ishikawa ou arbre causes à effet est un outil graphique qui sert à comprendre les causes d’un défaut. Il permet d’analyser et de visualiser le rapport existant entre un problème (effet) et toutes ses causes possibles pouvant provenir des matières, du matériel, des méthodes, du milieu et de la main d’œuvre. L’avantage de cette méthode est de pouvoir énumérer assez rapidement les causes principales des effets. 

GENERALITES SUR LA REVUE QUALITE DE PRODUITS 

 DEFINITION 

La revue qualité des produits est un concept important largement abordé dans le chapitre I des Bonnes Pratiques de Fabrication des médicaments de l’Agence Française pour la Sécurité Sanitaire des Produits de Santé (AFSSAPS) nouvelle Agence Nationale de Sécurité du Médicament (ANSM) . Dans ce chapitre, il est indiqué que des revues qualités régulières, périodiques ou continues de tous les médicaments doivent être menées [11]. La revue qualité de produits permet :  de faire le suivi des paramètres de fabrication et de contrôle au cours d’une période donnée (année calendaire par exemple) et pour un produit donné ;  d’évaluer la tendance des paramètres de contrôle et de fabrication ;  de traiter tous les écarts ou anomalies observées ;  de proposer des actions correctives et préventives (CAPA)

 PRINCIPE DE LA REVUE QUALITE DES PRODUITS 

Le responsable Libération et Revue Qualité des Produits collecte toutes les données indiquées dans le paragraphe intitulé « Contenu de la revue qualité de produits » de la procédure interne référencée AQ PRO 024 correspondant à la revue qualité des produits fabriqués au niveau du site Winthrop Pharma. 9 La revue inclut tous les lots fabriqués (y compris les lots partiels) durant la période considérée qu’ils soient libérés, en quarantaine, refusés ou détruits durant la fabrication. 

CONTENU DE LA REVUE QUALITE DES PRODUITS 

 La revue qualité des produits comprend une liste des matières premières, des contrôles en cours de fabrication, des anomalies, des changements, des programmes de suivi de stabilité portant sur les procédés de fabrication des médicaments. La description détaillée des points devant figurer dans la revue qualité des produits est faite dans le tableau ci- dessous : Tableau I : Description du contenu de la revue qualité de produits Section Description Responsables Introduction Description du produit étudié, propriétés thérapeutiques, nombre de conditionnements existants Responsable Libération et Revue 1 Revue des recommandations de la revue qualité des produits antérieure Liste des actions définies dans la Revue Qualité des Produits précédents avec leur date de mise en œuvre, les responsables concernés et leur état d’avancement. Si une action n’est pas clôturée, un nouveau délai sera défini. Responsable Libération et Revue 2 Recommandations pour cette présente revue Liste des actions définies avec leur description, les responsables concernés et le délai de réalisation. Évaluer si le produit détient les qualités attribuées ; si non, définir les actions correctives. Responsable Libération et Revue 10 Section Description Responsables 3 Evaluation des lots Nombre de lots (y compris les lots partiels avec les rendements globaux correspondants). Liste des lots avec la présentation du produit, la date de fabrication, la date de libération, etc. Nombre de lots retraités, rejetés et en quarantaine avec leurs pourcentages respectifs. Liste de lots retraités, rejetés et en quarantaine avec leur description, la cause, les actions correctives et préventives et le délai de décision. Responsable Libération et Revue ; Superviseurs ateliers de fabrication 4 Évaluation des déviations, des OOS/OOT Liste des lots avec déviations ou OOS avec leurs causes, les actions correctives préventives et leur efficacité (en mettant en évidence les problèmes les plus récurrents) Responsable Assurance Qualité ; Responsable Système Qualité, Responsable Libération et Revue 5 Réclamations /Rappels/Retours Liste des réclamations sur la qualité du produit, leur cause (ou classification) et leur fréquence. Liste des lots rappelés, la cause, les actions entreprises. Liste des lots retournés avec leur cause, les actions entreprises. Liste des problèmes réglementaires liés au produit avec leurs causes. Responsable Qualité & Conformité Site ; Responsable Libération et Revue 6 Évaluation des IPC, des paramètres critiques et rendements Flow chart du process de fabrication Tendance des résultats des Contrôles in process (IPC) ; Tendance des résultats de produit fini (paramètres de libération) ; Evaluation des paramètres critiques. Évaluation des enregistrements informatiques si existant; Suivi des rendements. Responsable Libération et Revue ; Superviseurs atelier de fabrication. 7 Résultats du contrôle d’environnement pour produits injectables Surveillance de la qualité microbiologique de l’air (par méthode volumétrique ou par exposition des boîtes de pétri). Contrôle des surfaces. Contrôle de la propreté des gants des opérateurs. Superviseur Laboratoire Microbiologique, Responsable Libération et Revue 11 Section Description Responsables 8 Analyse des tendances sur les données de stabilité Stabilité de routine 1. Revue des résultats disponibles et analyse de tendance. Stabilité accélérée 2. Raison, revue des résultats disponibles et analyse de tendance. Superviseur Physicochimique Responsable Libération et Revue 9 État de validation du process Statut de qualification des équipements. Statut de validation des méthodes analytiques et de nettoyage. Vérification du statut de validation du process. Identification des besoins de validation. Agent méthode ; Responsable Qualification et Validation, Responsable Libération et Revue 10 Contrôle des changements (change control) Changement de produit (numéro de changement, date de mise en œuvre, description, validation). Changement de process (numéro de changement, date de mise en œuvre, description, validation). Responsable Règlementaire Site, Responsable Libération et Revue 11 Revue des soumissions de dossiers réglementaires et de contrôle Liste des dossiers réglementaires déposés, date de dépôt, description, statut. Liste des dossiers de variation déposés, date de dépôt, description, statut. Revue des recommandations des autorités réglementaires liées au produit. Revue des engagements du site dans le dossier déposé lors de la demande de visa (dans le cas d’un nouveau produit). Responsable Règlementaire Site, Responsable Libération et Revue 12 Revue des matières premières et articles de conditionnement Revue de toutes les matières premières et articles de conditionnement. Liste des matières rejetées, description et actions entreprises. Liste d’approbation des fournisseurs avec la matière, le nom du fournisseur la date de son dernier audit, son statut. Responsable Libération et Revue ; Responsable Qualité conformité ; Responsable Assurance Qualité, 12 La revue qualité des produits doit comprendre une conclusion évaluant si le produit détient toujours les qualités requises et assurer un suivi des actions définies suite à la revue. Les actions entreprises peuvent porter sur :  l’amélioration du process ;  la revalidation du process ;  la revue des spécifications in process ou du produit fini ;  l’amélioration de la formulation ;  l’amélioration des méthodes analytiques ;  le rappel ou le retrait de lots ; La mise en place des actions correctives et préventives ou de procéder à une revalidation est parfois nécessaire [3]. Pour ce faire, il convient de rédiger une conclusion à la fin de chaque section pour l’interprétation des résultats sous forme de tableaux ou de graphiques.