Structure chimique des 20 top-scoring xanthones

Criblage par docking d’une chimiothéque de xanthones

Figure I. 9. Structure chimique des 20 top-scoring xanthones Il est primordial de remarquer et noter que dix-huit composés, parmi les vingt ligands choisis (Figure 9), sont des xanthones sulfonamide. Cette remarque nous a mené à prédire un caractère inhibiteur prometteur de cette famille. X170 et X117 qui sont les meilleurs xanthones sulfonamide dans cette série avec des énergies d’interaction de -151.543 et -149.164 kcal/mol respectivement ont des structures Chapitre I. Criblage par docking d’une chimiothéque de xanthones 100 similaires ce qui explique ces valeurs énergétique très proches. Il est également intéressant de noter que des interactions significatives de type liaison hydrogène ont été détectées pour X170 avec Hbond score équivalent à -21.80 kcal/mol, supérieur à celui de la référence. Cette énergie d’interaction est le résultat de la présence de six liaisons hydrogène avec les résidus du site actif (Figure 10) :  X170-OH avec Gln603-carbonyl et Gln603-NH (O-O: d = 2.3 Å et O-N: d = 2.8 Å respectivement)  X170-OH avec Gln603-carbonyl (O-O: d = 2.6 Å)  X170-OH avec Thr205-OH (O-O: d = 2.7 Å)  X170-OH avec Asp203-CO2H (O-O: d = 2.0 Å)  X170-O (du groupement sulfonamide) avec Arg526-NH2 (O-N: d = 2.1 Å). Des interactions de type VDW sont également présentes avec les résidus Trp406, Tyr605 et Ala576 avec une énergie de -39.408 kcal/mol, due à la présence de plusieurs groupements aromatiques. Figure I. 10.Interactions de type liaison hydrogène entre X170 et les résidus du site d’interaction; Arg526, Asp203, Thr205 et Gln603. Le composé X117 possède 4 groupements methoxy au lieu des hydroxyles dans X170, ce qui s’est manifesté par une diminution importante de l’énergie Hbond (-6.365 kcal/mol) expliquée par la détection de trois liaison hydrogène uniquement (Figure 11) :  X117-OMe avec Trp406-NH (O-N: d = 2.5 Å)  X117-O (du groupement sulfonamide) avec Thr205-OH (O-O: d = 2.3 Å)  X117-N (du groupement sulfonamide) avec Asp542-CO2H (N-O: d = 1.8 Å). Chapitre I. Criblage par docking d’une chimiothéque de xanthones 101 La diminution des liaisons hydrogène est compensée par de fortes interactions hydrophobiques de type VdW (-53.036 kcal/mol) avec Phe450 et Phe575 . Figure I. 11.Interactions de type liaison hydrogène entre X117 et les résidus du site d’interaction; Trp406, Thr205 et le résidu catalytique Asp542.

La présence des liaisons hydrogène dans le cas du composé non hydroxylé X117 est due essentiellement à la présence du groupement fonctionnel sulfonamide qui a contribué à établir des interactions avec Thr205 et le résidu catalytique Asp542. X108 et X161 sont également des analogues, le premier possède des groupements methoxy et le deuxième est tetrahydroxylé, avec des énergies d’interaction très proches: – 134.515 et -133.964 kcal/mol respectivement. Ces composés ont montré des modes d’interaction similaires à ceux des composés X170 et X117, dont la présence des groupements hydroxyles dans le composé X161 a favorisé la formation des liaisons hydrogène avec une énergie d’interaction Hbond de -19.05 kcal/mol, par contre l’énergie Hbond de son analogue tetramethoxylé X108 est beaucoup moins intéressante (-6.80 kcal/mol). Pour ce dernier, trois liaisons hydrogène ont été détectées entre les atomes du groupement sulfonamide et les ressidus du site actif (Figure 12) :  X108-O (du groupement sulfonamide) avec Thr205-OH (O-O: d = 1.9 Å)  X108-N (du groupement sulfonamide) avec Asp542-CO2H (N-O: d = 1.9 Å).  X108-O (du groupement sulfonamide) avec Tyr214-OH (O-O: d = 2.3 Å Pour X161 plusieurs liaisons hydrogène ont été établies entre les quatres groupement hydroxyles et les résidus du site actif (Figure 13) ce qui explique la valeur énergétique intéressante Hbond pour ce composé:  X161-OH avec Gln603-carbonyle et Tyr299-OH (O-O: d = 2.4 Å et O-O: d= 2.1 Å respectivement)  X161-OH avec Gln603-carbonyle et Gln603-NH (O-O: d = 2.1 Å et O-N: d = 2.2 Å respectivement)  X161-OH avec Tyr605-OH (O-O: d = 1.9 Å)  X161-OH avec Thr205-OH (O-O: d = 1.6 Å)  X161-O (du carbonyle) avec Asp542-CO2H (O-O: d = 1.7 Å).