Solute Carrier Family 

Solute Carrier Family 

Member 14 (SLC6A14), un gène modificateur de la mucoviscidose 

Mucoviscidose et gènes modificateurs Une diversité considérable des manifestations cliniques est observée chez les patients porteurs de mêmes variants génétiques de CFTR 310–312. En effet, des études réalisées chez des vrais et faux jumeaux CF ont montré une atteinte pulmonaire différente chez les faux-jumeaux malgré un environnement et des variants de CFTR identiques.

Les vrais jumeaux, quant à eux, ne semblaient pas présenter de différence phénotypique. Ces résultats suggèrent ainsi l’implication d’un facteur génétique situé en dehors du locus de CFTR 310. Ce type de facteur génétique responsable d’une variabilité inter-individuelle est appelé « gène modificateur ».

Dans le cadre de la mucoviscidose, les gènes modificateurs expliqueraient près de 50 % de la variabilité des phénotypes pulmonaires tels que l’obstruction des voies aériennes, ou l’infection par P. aeruginosa 310 (Figure 20). Figure 20. Contribution relative des gènes modificateurs à la variabilité des phénotypes de la mucoviscidose.

Adapté de Cutting, 2015 310. Les signes cliniques de la mucoviscidose sont représentés à gauche sur la Figure 20. La sévérité des différentes atteintes varie considérablement d’un patient à l’autre. Comme décrit par Cutting310, les gènes modificateurs et les facteurs non génétiques contribuent tous deux à  l’obstruction des voies respiratoires et à l’infection par P. aeruginosa, deux caractéristiques qui définissent la maladie pulmonaire dans la mucoviscidose.

Le génotype de CFTR est le principal déterminant de l’insuffisance exocrine pancréatique, qui, lorsqu’elle est sévère, est une condition préalable au développement du diabète et de l’obstruction intestinale. Dans le cadre d’un dysfonctionnement endocrinien sévère, les gènes modificateurs déterminent si et quand le diabète ou l’obstruction intestinale néonatale se produisent.

La variation génétique joue un rôle prédominant dans l’état nutritionnel, évalué par l’indice de masse corporelle (IMC) 313. Plusieurs gènes modificateurs de la mucoviscidose ont été identifiés ces dernières années notamment grâce à la création d’un consortium international entre l’Amérique du Nord et la France dans l’objectif de réaliser une étude d’association génétique à grande échelle appelée GWAS pour genome wide association study.

Cette technique permet le séquençage de très nombreux polymorphismes ou SNP (single nucleotide polymorphism). Ainsi, 6 365 patients atteints de mucoviscidose avaient été inclus dans un GWAS réalisé en 2015 314 (Figure 21), permettant d’identifier 5 loci de gènes modificateurs de l’atteinte respiratoire de la mucoviscidose. Figure 21.

Association génotype-phénotype respiratoire dans la mucoviscidose. Manhattan plot issu d’une méta analyse de GWAS réalisée par Corvol et al., 2015 314. Les cercles fermés représentent les données obtenues sur la totalité de la cohorte de patients tandis que les triangles représentent les homozygotes F508del. La ligne de pointillés indique le seuil de significativité (p < 1.25 x 10-8). Cinq loci ont ainsi été identifiés, dont celui de SLC6A14.

De nombreux gènes modificateurs de la mucoviscidose ont par ailleurs été identifiés tels que TAS2R38, impliqué dans l’atteinte naso-sinusienne et les infections des voies respiratoires supérieures 315, mais aussi TGF-β1316,317, BPIFA1 318, TNFα et TNFR2 319 ou encore Introduction – Chapitre 3 : SLC6A14, gène modificateur 63 SERPINA1 320.

L’existence d’autres gènes modificateurs impliqués dans la sévérité des phénotypes respiratoire et hépatique, mais aussi dans la susceptibilité d’apparition d’un IM, d’un diabète ou encore dans la réponse au traitement Ivacaftor a été décrite par Paranjapye et al.321 (Figure 22).