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Effets indésirables et précautions d’emploi
Les effets indésirables les plus fréquemment rencontrés lors des essais sont :
Des signes hémorragiques, notamment hémorragie gastro-intestinale, anémie et épistaxisة Chez les patients sujets aux saignements gastro-intestinaux, on peut administrer en même temps un inhibiteur de la pompe à protons pour prévenir ces saignements. La fréquence des accidents hémorragiques majeurs est inférieure à 2%, mais les conséquences peuvent être graves (un handicap voire une issue fatale).
Des effets indésirables digestifs (douleurs abdominales, diarrhée, dyspepsie et nausées)
Des anomalies de la fonction hépatique
Augmentation du risque d’infarctus du myocarde par rapport à la warfarine
Quelques cas d’inefficacité du traitement.
Relativement peu de cas d’allergie ou d’hypersensibilité médicamenteuse se sont produits avec Pradaxa®. Seul un colorant jaune orangé contenu dans l’enveloppe de la gélule peut être à l’origine de réactions allergiques. [10]
Contres-indications Les contre-indications du Dabigatran Pradaxa ® sont :
Hypersensibilité au dabigatran ou à l’un des excipients
Insuffisance rénale sévère (avec une clairance à la créatinine < à 30 ml/min)
En cas de saignement évolutif cliniquement significatif
En cas d’insuffisance hépatique ou maladie du foie susceptible d’avoir un impact sur la survie
En cas d’insuffisance hépatique associée à une coagulopathie et/ou un risque hémorragique
Toute altération spontanée ou pharmacologique de l’hémostase
Pour les patients porteurs de prothèses valvulaires cardiaques et nécessitant un traitement anticoagulant
Le dabigatran est contre-indiqué avec certains autres traitements, les molécules concernées étaient définies dans la partie « interactions médicamenteuses ».
Lésion ou maladie considérée comme à risque significatif de saignement majeur. Ceci s’applique à une ulcération gastro-intestinale en cours ou récente, à la présence de néoplasies malignes à haut risque de saignement, à une lésion cérébrale ou rachidienne récente, à une intervention chirurgicale cérébrale, rachidienne ou ophtalmique récente, à une hémorragie intracrânienne récente, aux varices œsophagiennes connues ou suspectées, aux malformations artérioveineuses, à un anévrisme vasculaire ou à une anomalie vasculaire majeure intrarachidienne ouintracérébrale[58].
Les antidotes
Tout surdosage de dabigatran, c’est-à-dire des doses supérieures à celles qui sont recommandées, peut conduire à une augmentation du risque de saignement. Afin de remédier à ce problème et afin d’améliorer la prise en charge lors d’accidents thérapeutiques ou en cas de besoin urgent de chirurgie, il existe un besoin important pour un antidote spécifique. Le Dabigatran possède donc un antidote spécifique connu sous le nom d’idarucizumab. L’idarucizumab a obtenu l’AMM en 2015 sous le nom de Praxbind®. En effet, après avoir bénéficié d’une autorisation temporaire d’utilisation (ATU) de cohorte de novembre 2015 à février 2016, PRAXBIND® est désormais commercialisé dans les hôpitaux français. Son utilisation est réservée à l’usage hospitalier et en situation d’urgence. L’idarucizumab est un fragment d’anticorps monoclonal humanisé qui se lie spécifiquement au dabigatran avec une très forte affinité et neutralise ainsi ses effets anticoagulants. Son affinité est environ 350 fois plus importante que celle de la thrombine grâce
à une liaison hydrogène supplémentaire ainsi que des interactions hydrophobes. Les complexes idarucizumab-dabigatran sont éliminés par voie rénale. Sa demi-vie est courte, il ne semble pas activer la coagulation et est bien toléré. Il peut donc être appliqué pour inverser l’activité anticoagulante du dabigatran en chirurgie d’urgence ou dans une autre procédure invasive à haut risque de saignement. L’étude RE-VERSE AD est la première étude de phase III évaluant l’efficacité et l’innocuité de l’idarucizumab. En effet, aucune autre étude de phase III n’a encore publié de résultats sur les antidotes des anticoagulants oraux directs. Il s’agit d’une étude de cohorte prospective, non comparative, multicentrique et multinationale avec deux groupes de patients. Cette publication correspond à une analyse préliminaire qui inclut les 90 premiers sujets de l’étude RE-VERSE AD. Au terme de cette étude, les investigateurs ont pour objectif de recruter 300 sujets provenant de 400 sites dans 38 pays différents. Les résultats de l’analyse préliminaire de l’étude RE-VERSE AD démontrent que l’idarucizumab renverse l’effet anticoagulant du dabigatran en normalisant le temps de thrombine diluée (dTT) et le temps de coagulation à l’écarine (ECT) [18,51,52].
Le Rivaroxaban
Molécule et présentation
Le rivaroxaban est un dérivé de la morpholine et du thiophène qui agit comme un inhibiteur du facteur Xa. Figure 7 : Structure chimique du Rivaroxaban [45] La formule brute est : C19H18ClN3O5S (Figure 7)
Le Rivaroxaban, Xarelto® : inhibiteur sélectif du facteur Xa. Il est commercialisé depuis 2009 en France et depuis 2016 au sénegal. [21]
• Procédé de synthèse du Rivaroxaban La première synthèse du Rivaroxaban (1) utilise une approche linéaire impliquant la condensation de la morpholine-3-one (2) avec le fluoro-nitrobenzène (3) en utilisant l’hydrure de sodium comme base dans la N- méthylpyrrolidone (NMP) afin d’obtenir la nitro morpholinone (4). Le groupe nitro de 4 a été réduit en utilisant du palladium sur charbon (Pd-C) et de l’hydrogène dans le tétrahydrofurane (THF) pour atteindre 4- (4-aminophényl) -3-morpholinone (5) qui a ensuite été condensé avec 2 – [(2 S ) -2-oxiranylméthyl] -1 H – isoindole-1, 3 (2 H ) -dione (6) dans un mélange d’éthanol et d’eau pour fournir de l’alcool aminé 7 . Une cyclisation de 7 en utilisant du N, N ‘-carbonyldiimidazole (CDI) en présence de 4-diméthylaminopyridine (DMAP) dans du THF a fourni de la 2 – ({(5S ) -2-oxo-3- [4- (3-oxomorpholine-4- yl) phényl] -1,3-oxazolidin-5-yl} méthyl) -1 H – isoindole-1,3 (2 H) -dione (8). La déprotection de 8 en utilisant de la méthylamine dans de l’éthanol suivie par condensation d’obtenir 9 avec du chlorure de 5-chlorothiophène-2-carbonyle (10) dans la pyridine fourni le rivaroxaban (1) avec un rendement global de 4,5% à partir du composé 2 (Figure 8) [7].
Pharmacocinétique
Le Rivaroxaban est rapidement absorbé, sa concentration plasmatique maximale est atteinte en 2 à 4 heures. La biodisponibilité orale varie selon le dosage : Xarelto® 10 mg a une forte biodisponibilité, de 80 à 100 %, et celle-ci ne varie pas avec la prise d’aliments. Or Xarelto® 15 ou 20 mg ont une importante biodisponibilité seulement s’ils sont administrés en même temps qu’un repas. Son métabolisme hépatique nécessite le cytochrome CYP3A4, des inhibiteurs ou des activateurs de CYP3A4 peuvent donc interférer avec sa transformation. Le rivaroxaban est également un substrat des P-gp ; les inhibiteurs ou des activateurs de P-gp interfèrent avec son absorption, comme pour le dabigatran. L’alimentation retarde son absorption et permet également de réduire la variabilité interindividuelle. Ainsi, il est recommandé d’administrer le rivaroxaban au cours des repas ou dans les 2 heures qui suivent, mais seules les dernières études de phase III suivent cette recommandation. Sa demi-vie varie entre 7 et 11 heures. Son élimination est en grande partie rénale, sous forme inchangée (∼ 33 %) et sous forme de métabolites inactifs (∼ 33 %) et également biliaire (∼ 33 %). [22]
Pharmacodynamie et mécanisme d’action
Le rivaroxaban est un inhibiteur compétitif direct hautement sélectif du facteur Xa, dérivé d’oxazolidinone. En effet, il est 10 000 plus sélectif pour le FXa que vis-à-vis d’autres sérines protéases et ne nécessite pas la présence de cofacteurs. L’inhibition du facteur Xa est réversible et interrompt les voies intrinsèque et extrinsèque de la cascade de coagulation sanguine, inhibant ainsi la formation de thrombine et le développement du thrombus. Le rivaroxaban n’inhibe pas la thrombine (facteur II activé) et aucun effet sur les plaquettes n’a été démontré. [54,63].
Table des matières
INTRODUCTION
I. PHYSIOLOGIE DE L’HEMOSTASE
I.1. L’hémostase primaire
I.2. La Coagulation
I.3. La Fibrinolyse
I.4. Site d’action des anticoagulants
II. PRESENTATION DES ANTICOAGULANTS
II.1. Les anciens anticoagulants
II.1.1. Les anticoagulants injectables
II.1.1.1. Les Héparines.
II.1.1.1.1. Héparine non Fractionné HNF
II.1.1.1.2. Héparine bas poids moléculaire HBPM
II.1.1.1.3. Effets indésirables
II.1.1.2. Les Fondaparinux
II.1.1.3. Hirudine et dérivés
II.1.2. Les anticoagulants Oraux (AVK)
II.2. Les nouveaux anticoagulants : Les anticoagulants Directs (AOD)
II.2.1. Le Dabigatran
II.2.2. Le Rivaroxaban
II.2.3. L’apixaban
II.2.4. L’Edoxaban
III. RESULTATS DES DIFFERENTES ETUDES PIVOTS
III.1. Etude RE-LY (Dabigatran)
III.2. Etude ROCKET-AF (Rivaroxaban)
III.3. Etude ARISTOTLE (Apixaban)
III.4. Etude ENGAGE-AF (Edoxaban)
III.5. Tableau Récapitulatif
IV.1. Conduite en cas d’oubli afin d’éviter un surdosage
IV.2. Conduite à tenir en cas de chirurgie
IV.3. Soupçon de surdosage sans saignement initial
IV.4. Accidents hémorragiques
V. POPULATION PARTICULIERE
V.1. Patients insuffisants rénaux
V.2. Patients insuffisants hépatiques
V.3. Patients âgés
V.4. Patients de poids extrême
VI. ROLE DU PHARMACIEN DANS LA PRISE EN CHARGE DE PATIENTS SOUS AOD
CONCLUSION
REFERENCES BIBLIOGRAPHIQUES
