Rôle de la protéolyse et de l’apoptose dans l’atrophie et la récupération musculaire

Rôle de la protéolyse et de l’apoptose dans l’atrophie et la récupération musculaire

La masse musculaire est maintenue grâce à un équilibre entre la synthèse protéique et la protéolyse mais également entre les processus apoptotiques et de régénération musculaire. Cet équilibre peut être perturbé lors de situations pathologiques (cancers, maladies neurodégénératives,…) et/ou physiologiques (vieillissement, …). Dans ces conditions, la protéolyse et l’apoptose peuvent être activées (Tisdale, 2002) conduisant à une perte excessive de protéines et de cellules musculaires non compensée par la synthèse protéique et la régénération.

La protéolyse et l’apoptose semblent donc jouer un rôle très important dans l’établissement des atrophies musculaires. I. Rôle de la protéolyse dans l’atrophie et la récupération musculaire La protéolyse musculaire constitue la principale source d’acides aminés pour l’organisme. Elle fait intervenir cinq systèmes protéolytiques : la voie lysosomale, la voie ubiquitine protéasome-dépendante, la voie des caspases, la voie calcium-dépendante et les métalloprotéases.

La dégradation des protéines dans le muscle squelettique est contrôlée par deux systèmes protéolytiques majeurs, le système ubiquitine protéasome-dépendant et l’autophagie (Masiero et al., 2009; Paul & Kumar, 2011). Ces systèmes sont activés dans un grand nombre de situations cataboliques dont le cancer, le SIDA (Syndrome d’ImmunoDéficience Acquise), le diabète, l’insuffisance rénale ou cardiaque, ou encore l’immobilisation ce qui contribue à la perte de masse musculaire et à un affaiblissement des individus.

Les systèmes protéolytiques

L’autophagie

L’autophagie, terme provenant du grec signifiant « se manger soi-même », est un processus majeur de ciblage des constituants intracellulaires vers la voie lysosomale. Les lysosomes sont des organites cellulaires de 0,2 à 0,5µm, au sein desquels les enzymes (hydrolases) vont exercer leur fonction protéolytique. Ils sont présents dans le cytosol de toutes les cellules animales, à l’exception des hématies.

L’autophagie participe au maintien de l’homéostasie cellulaire en permettant la dégradation des protéines ou des organelles non fonctionnelles et joue également un rôle dans la survie des cellules soumises à des conditions de stress (Masiero & Sandri, 2010; Martinez-Borra & Lopez-Larrea, 2012). Il existe trois types d’autophagie qui dépendent de l’élément à dégrader (Lynch-Day & Klionsky, 2010; Chen et al., 2012) (Figure 5): 1)

La microautophagie permet de dégrader les protéines de différents types cellulaires caractérisées par une longue durée de vie. C’est un processus au cours duquel les lysosomes vont engloutir des petites parties du cytosol en invaginant leur membrane (Li et al., 2012). 2) L’autophagie impliquant des chaperonnes permet de dégrader uniquement les protéines du cytoplasme (solubles) (Arias & Cuervo, 2011).

Ces protéines doivent posséder un motif spécifique (KFERQ) qui leur permet d’être reconnues et transportées par les protéines chaperonnes, comme la protéine Hsc70 jusqu’à la membrane lysosomale (Chiang et al., 1989). Le complexe « protéine cytosolique-Hsc70 » est ainsi transféré à la membrane lysosomale et interagit avec une protéine associée à la membrane lysosomale, LAMP-2a (Cuervo & Dice, 2000).

Cette action nécessite l’activation de la chaperone Hsc73 pour atteindre le lumen lysosomal afin d’assurer la dégradation (Cuervo et al., 1997). 3) La macroautophagie appelée également autophagie est la seule voie qui permet de dégrader des macromolécules et des organites. Le processus de macroautophagie consiste à séquestrer une partie du cytoplasme dans des vésicules appelées autophagosomes.

Ce processus implique l’intervention de la protéine LC-3 (Light Chain 3). En effet, la forme cytosolique LC3-I est conjuguée avec la phosphatidyléthanolamine pour former la LC3-II (forme lipidée) qui peut ensuite être recrutée par les membranes des autophagosomes. Ceux-ci vont ensuite fusionner avec des lysosomes pour former les autolysosomes. Les composants de l’autophagosome sont alors lysés et libérés dans le cytoplasme (Noda et al., 2009; Wong et al., 2011).