Remodelage des voies respiratoires

L’asthme est une maladie respiratoire chronique prévalente et présentant une hétérogénéité symptomatologique importante . Actuellement, environ 300 millions de personnes en souffrent dans le monde et cette maladie causerait approximativement 250 000 décès par an . Il y a quelques années, la prévalence était beaucoup plus forte dans les pays industrialisés que dans les pays à faible ou moyen revenu, mais cet écart tend à diminuer. De ce fait, la prévalence augmente dans les pays plus pauvres et celle des pays plus riches semble se stabiliser. Par contre, le taux de mortalité serait plus élevé dans les pays en voie de développement puisque l’accès à une médication adéquate ainsi qu’à des centres médicaux spécialisés sont réduits . Au Canada, près de 2,5 millions de personnes étaient atteintes d’asthme en 2014 avec une légère prédominance de femmes. Le sexe est un des éléments pouvant affecter le développement de l’asthme. En effet, jusqu’à 13-14 ans, les garçons sont plus à risque de présenter la maladie que les filles. Par contre, à l’âge adulte, le phénomène inverse est observé. Les femmes ont plus de chance de développer de l’asthme, leurs hospitalisations sont plus fréquentes et plus longues et la sévérité de la maladie est pire que chez les hommes. La puberté pourrait être une piste d’explication, mais les études n’ont rien démontré de valide à cet effet jusqu’à présent .

Inflammation

La composante inflammatoire de l’asthme débute par une agression provenant d’un élément extrinsèque . Dans la plupart des cas, le facteur déclenchant est un allergène, une substance pouvant provoquer des symptômes allergiques. En effet, l’asthme allergique représente la forme la plus commune d’asthme pour plus de 80% des enfants et 50% des adultes souffrant de cette maladie . Comme les individus étudiés dans ce mémoire sont issus d’une cohorte d’asthmatiques allergiques, ce facteur sera utilisé comme facteur déclenchant la cascade inflammatoire.

L’allergie est une hypersensibilité de type I (hypersensibilité immédiate) qui est caractérisée par une libération de médiateurs chimiques par les mastocytes  . La cascade inflammatoire de la réponse allergique débute par l’inhalation d’un allergène dans les voies respiratoires. Les allergènes sont composés de plusieurs protéines dont certaines enzymes protéolytiques telles que Der p 1 qui peuvent couper l’occludine , une protéine transmembranaire permettant la cohésion des jonctions serrées de l’épithélium  . Suite à la pénétration des allergènes dans l’organisme, ceux-ci se lient à des récepteurs Toll-like (TLR)  puis sont captés par des cellules présentatrices d’antigènes, principalement les cellules dendritiques, qui les amènent jusqu’aux ganglions lymphatiques  . C’est à ces organes que les allergènes vont pouvoir induire une cascade d’événements entraînant l’inflammation caractéristique des maladies allergiques .

Phase de sensibilisation
Les gens souffrant de maladies allergiques ont une réponse exagérée des bronches à l’exposition à certaines particules environnementales. En effet, leur organisme exprime une réponse immunologique perturbée en réagissant à de très faibles concentrations d’allergènes . La réaction allergique doit débuter par une phase de sensibilisation, c’est-àdire un premier contact avec l’allergène, ce qui activera les mastocytes en cas de rencontre ultérieure avec celui-ci . Lors de ce premier contact, la présentation de l’allergène par les cellules dendritiques favoriserait une différenciation des lymphocytes T naïfs vers la voie TH2 . Suite à cette différenciation, les cellules TH2 produisent des cytokines telles que l’interleukine (IL)-4 et l’IL13 et des chimiokines amplifiant la réponse TH2 et entraînant la différenciation des lymphocytes B en plasmocytes . Ces cellules, responsables de la formation des anticorps, produisent des immunoglobulines (Ig) E, anticorps caractéristiques aux réactions allergiques . Ces IgE sont produites dans les ganglions lymphatiques ou directement au site de la réaction allergique où des centres germinatifs peuvent se former. Deux signaux principaux entraînent la commutation isotypique des Ig vers le sous type IgE. Tout d’abord, l’IL-4 et l’IL-13 produits par les cellules TH2 activent les tyrosines kinases JAK1 et JAK3 qui phosphorylent STAT6, un régulateur de transcription des lymphocytes T et B. Pour le deuxième signal, les deux types de lymphocytes sont nécessaires. Les lymphocytes T expriment à leur surface le ligand CD40. Lorsque celui-ci se lie à son récepteur présents sur les cellules B, il y a production d’IgE par ces dernières .

Activation des mastocytes et des basophiles
La phase de sensibilisation se termine lorsque les IgE se fixent à leurs récepteurs FcɛRI présents à la surface des mastocytes et des basophiles. Les précurseurs des mastocytes se retrouvent dans la circulation sanguine puis migrent vers les tissus périphériques où ils se différencient en mastocytes . Ces cellules matures ne sont donc pas présentes dans la circulation sanguine, mais plutôt dans les tissus  . Elles se situent principalement dans les tissus conjonctifs sous-épithéliaux, près des vaisseaux sanguins et des extrémités nerveuses  . La différenciation des basophiles se fait dans la moelle osseuse pour ensuite rejoindre la circulation sanguine et s’accumuler éventuellement au site de la réaction allergique  . L’activation des mastocytes et des basophiles est complétée lorsque les IgE sont liées aux récepteurs FcɛRI. Lorsque ces cellules sont activées, elles expriment à leur surface le ligand CD40 et qui permet de lier les lymphocytes B afin de les stimuler à produire davantage d’IgE, amplifiant ainsi la commutation isotypique des anticorps .

La réaction allergique survient lors du deuxième contact avec l’allergène. Deux phases distinctes caractérisent la réaction allergique et sont médiées par les granules des mastocytes et des basophiles ; la phase immédiate et la phase tardive .

Remodelage des voies respiratoires

Le remodelage des voies respiratoires implique plusieurs tissus différents et est fondamental dans la pathogénèse de l’asthme  . La première caractéristique du remodelage à être observée est une augmentation de la masse musculaire lisse. Cette augmentation serait due à une hyperplasie et une hypertrophie des cellules musculaires. L’origine de l’hyperplasie est encore imprécise, mais plusieurs types cellulaires pourraient en être la cause tels que les cellules mésenchymateuses, les cellules épithéliales et les fibrocytes, des cellules sanguines ayant la capacité de pénétrer les tissus et de se transformer en cellules mésenchymateuses contractiles .

La matrice extracellulaire subit aussi des transformations au cours du remodelage. Cette matrice est composée de protéoglycanes, collagène, fibres élastiques, fibronectine, laminine et tenascine sécrétées principalement par les cellules mésenchymateuses. Ces macromolécules assurent le support structural et biologique des tissus respiratoires . La matrice extracellulaire des voies respiratoires des individus atteints d’asthme a une composition excessive de laminine, fibronectine, tenascine, protéoglycanes et collagène I, III et V et réduite en collagène IV et fibres élastiques. L’augmentation de l’épaisseur de la matrice est associée aux cellules inflammatoires TH2 et ses médiateurs, spécialement le transforming growth factor β (TGF-β) . Cette cytokine est sécrétée par les cellules épithéliales en réponse à des facteurs environnementaux ou intrinsèques et est présente en grande quantité dans la circulation sanguine des patients asthmatiques .