Relation entre les taux plasmatiques d’IL-17A et
l’activation lymphocytaire T et B

DEFINITION, EPIDEMIOLOGIE ET FACTEURS DE RISQUES 

Les cancers du sein sont des néoplasies malins caractérisés par une prolifération cellulaire, anarchique, incontrôlée, développée aux dépens des différents constituants de la glande mammaire et ayant tendance à se disséminer à distance. Il s’agit de maladies néoplasiques mammaires différentes du point de vue histologique, moléculaire et par leur évolution. Elles peuvent être des tumeurs malignes très agressives. La plupart sont des adénocarcinomes se développant soit à partir de cellules épithéliales des lobules glandulaires (carcinomes lobulaires) soit à partir de celles des canaux galactophores (carcinomes canalaires) 

 Epidémiologie 

Problème majeur de santé publique, les cancers du sein touchent essentiellement les femmes, les hommes ne représentant qu’un pour cent des cas [4]. C’est le cancer féminin le plus fréquent mondialement et au Sénégal. Ils demeurent la cinquième cause de décès par cancer dans le monde et la deuxième chez les femmes après le cancer du col [38]. Plus de 2millions de femmes sont diagnostiquées de cancer du sein chaque année dans le monde. En termes de fréquence, il existe d’importantes disparités entre les diverses régions du monde. Malgré la grande différence d’incidence, les variations de la mortalité sont moindres en raison de l’influence des facteurs sociodémographiques [90] En 2018, l’incidence de la maladie était de 1758 cas chez les femmes par an avec environ 834 décès dus au cancer du sein au Sénégal [27]. La variabilité de l’incidence et de la mortalité du cancer mammaire d’une population humaine à l’autre est sous l’influence de plusieurs facteurs. 

Facteurs de risque

 Le cancer du sein est une maladie multifactorielle avec diverses étiologies environnementales, et génétiques. Malgré un grand nombre d’études menées, ses causes ne sont pas totalement élucidées. Certains facteurs dits de risque ont été mis en évidence, tels que : -L’âge : L’âge est le facteur de risque le plus important et l’incidence de cancer du sein augmente fortement avec l’âge [36, 90]. Environ deux tiers sont diagnostiqués chez des femmes âgées de plus de 55 ans et 10% chez les femmes de moins de 40 ans. Un risque accru de cancer du sein a été associé à un âge précoce de première menstruation, à une ménopause tardive survenant au-delà des 55 ans serait associée à un risque deux fois plus élevé de cancer du sein comparé à la situation chez les femmes ménopausées avant 45 ans ou à une puberté précoce [36, 38] et à un âge tardif au début et éventuellement la dernière grossesse à terme [90] – La nulliparité : l’étude de la maladie chez les nonnes de Padoue a montré une augmentation du risque de cancer du sein avec la nulliparité. Ce risque est d’autant plus faible que le nombre de parité est élevé [29]. – L’allaitement est considéré comme un facteur protecteur. Une des explications probables est la différentiation de l’épithélium mammaire à son stade final et un rallongement de la période anovulatoire. – La contraception orale et les traitements oraux de la ménopause : notamment par les oestro-progestatifs sont aussi considérés comme étant des facteurs de risque. L’utilisation tardive de la contraception orale dans la vie reproductrice entraine une augmentation relative du risque de cancer du sein. Les contraceptifs oraux et le traitement hormonal substitutif (THS) augmenteraient le risque de cancer du sein de façon significative au bout de cinq ans de traitement, avec une diminution en cas d’arrêt du traitement et rejoint celui des femmes non traités après 10 ans [4, 42]. 4 – Certains antécédents de pathologies du sein ont été aussi évoqués parmi les facteurs favorisants tels que les pathologies bénignes : Les fibroadénomes complexes, les adénopathies sclérosantes, l’hyperplasie Floride avec ou sans atypie ou les papillomes augmenteraient de 4 à 5 fois le risque de cancer du sein invasif. Chez les sujets avec une histoire familiale de cancer du sein, ce risque est multiplié par 10, il s’agit très souvent d’une forme héréditaire [90]. En outre, le risque de cancer du sein est multiplié de 8 à10 chaque année chez les patientes ayant eu un carcinome lobulaire in situ ou un carcinome canalaire in situ. La présence de foyers d’hyperplasie canalaire et lobulaire atypique multiplie par 4 à 20 le risque de survenue d’un cancer du sein selon l’âge des patientes et leurs antécédents [36, 70]. -Mode de vie : la consommation excessive d’alcool, une consommation excessive de graisses alimentaires ainsi que le tabagisme actif ou passif, peuvent augmenter le risque de cancer du sein [36]. De nombreuses études ont établis la relation entre les principales composantes de l’alimentation et le risque de cancer du sein avec des résultats discordants. – Facteurs génétiques Près du quart des cas de cancer du sein sont liés aux facteurs génétiques avec une probabilité beaucoup plus élevée de développer la pathologie tumorale chez un parent au premier degré. La susceptibilité héréditaire au cancer du sein est partiellement attribuée aux mutations de gènes liés au cancer du sein, tels que BRCA1 et BRCA2 [82]. Trois autres prédispositions autosomiques dominantes du cancer du sein surviennent dans un contexte familial ou individuel spécifique et rare. Les mutations constitutionnelles du gène CHEK2 sont retrouvés dans 5% des cancers familiaux et les femmes porteuses d’une altération du gène CHEK2 ont deux fois plus de risque de développer un cancer du sein, indépendamment d’éventuels antécédents familiaux. Les mutations du gène TP53 (syndrome de Li-Fraumeni) sont impliquées dans moins de 1% des cancers familiaux. Enfin, les mutations 5 du gène PTEN (syndrome de Cowden) se retrouvent dans une très faible proportion de syndrome familial de cancer du sein 

 PATHOGENESE DIAGNOSTIC ET CLASSIFICATION

Anatomie et histologie du sein

 Au nombre de deux, les seins occupent la partie antérosupérieure du thorax en avant du muscle grand pectoral. Ils s’étendent de la 3ème à la 7ème côte. Et transversalement du bord externe du sternum à la ligne axillaire antérieure. Semi-sphérique, le sein est une glande exocrine constitué principalement de dehors en dedans : de la peau, de la plaque aréolo-mamelonnaire, de la glande mammaire et des tissus adipeux et conjonctifs (Figure 1). L’aspect conique du sein est maintenu grâce à la présence du tissu adipeux. La plaque aréolo-mamelonnaire est constituée : – Du mamelon qui est cylindrique, pigmenté, séparé de l’aréole par un sillon. A la surface du mamelon, les orifices d’abouchement (les pores) des canaux galactophores sont disposés de façon circonférentielle. Chacun est bordé d’un épithélium kératinisant. – De l’aréole qui est un disque cutané, de 15 à 30 mm de diamètre plus ou moins pigmenté. Sa surface est irrégulière, on y observe de petites saillies (12 à 20) les glandes sébacées ou Glandes de Morgani. Ces dernières s’hypertrophient pendant la grossesse et prennent alors le nom de tubercule de Montgomery [22]. Sur le plan histologique, le système canalaire constitue la composante fonctionnelle de la glande mammaire. Deux couches de cellules bordent le système canalaire : une couche de cellules luminales, de forme cubique Elles proviennent de cellules pro génitrices et expriment des récepteurs aux hormones ovariennes : œstrogène et progestérone, en plus de facteurs de transcription [66]. Une couche de cellules myoépithéliales, située entre les cellules luminales et la lame basale. Ces dernières cellules expriment des cytokératines et des marqueurs musculaires comme l’actine. 6 Ces deux couches sont délimitées par une membrane basale, elle-même cernée en périphérie par quelques fibroblastes. La vascularisation mammaire est assurée au niveau artériel par l’artère mammaire interne, les branches des intercostales et les branches de l’artère axillaire ; au niveau veineux par le réseau veineux superficiel et les veines profondes suivants le trajet des artères et se regroupent en veine mammaire externe, veine mammaire interne et les veines perforantes des intercostales. Le système lymphatique est capital en matière d’extension du cancer du sein et comprend 3 voies de drainages : nœuds axillaires, nœuds para-sternaux et les nœuds supra-claviculaires. L’architecture de la glande mammaire évolue tout au long de la vie, en fonction de l’âge et du stade de la vie reproductive et se construit sous l’influence des hormones sexuelles d’origine ovarienne (œstrogène et progestérone) et d’un certain nombre de facteurs de croissance. Pendant la grossesse et l’allaitement, certaines modifications se produisent du point de vue fonctionnel et volumique. La production de lait est surtout induite et maintenue par la prolactine. Les composants glandulaires sont progressivement remplacés par du tissu adipeux et conjonctif, avec la ménopause.Figure 1: Coupe sagittal du sein 

 Histoire naturelle du cancer du sein 

Les cancers du sein résultent d’altérations génétiques et épi génétiques menant à la transformation de cellules normales en cellules cancéreuses [82]. Dans la plupart des cas, ces altérations génétiques sont acquises et ne sont présentent que dans les cellules malignes. Ces mécanismes d’altérations permettent aux cellules cancéreuses d’acquérir un certain nombre de caractéristiques, décrit selon Hanahan et Weinberg, essentielle à la 8 transformation des cellules normales et à la progression des cellules tumorales [68]: – Autonomie vis-à-vis des signaux de croissance – Insensibilité vis-à-vis des signaux antiprolifératifs – Résistance à l’apoptose – Potentiel réplicatif illimité – Capacité d’invasion tissulaire et de métastaser – Néo angiogenèse – Reprogrammation tumorale du métabolisme énergétique – Echappement à la surveillance immunitaire Ce processus de développement des cancers du sein se divise en trois phases : une phase initiale précédée de l’état précancéreux, une phase d’invasion locale avec un envahissement locorégional par les cellules cancéreuses et une phase de métastase ou de cancer généralisé, caractérisée par une dissémination des cellules malignes puis la formation de foyers tumoraux secondaires.

 Phase initiale 

Elle débute par des lésions génétiques au niveau d’une ou de plusieurs cellules. Ce sont des lésions de l’ADN non réparées, liées à la transformation d’un proto-oncogène en oncogène ou à l’altération de la fonction d’un gène dit suppresseur de tumeur ou encore à l’inactivation d’un gène impliqué dans la réparation de l’ADN. L’agent initiateur ou cancérogène peut être chimique physique ou virale (Figure 2). 9 Figure 2: Le processus de cancérogenèse [88] Il y’a d’abord l’apparition de lésions précancéreuses ou dysplasies, reconnaissables à l’examen microscopique. Les cellules précancéreuses constituant ces lésions peuvent dans un délai variable se transformer en cellules cancéreuses à la suite d’une accumulation d’anomalies génétiques [68]. Au niveau des épithéliums séparés du tissu conjonctif mammaire par une membrane basale, il est possible de décrire un stade de cancer in situ avec une prolifération de cellules épithéliales cancéreuses qui n’envahissent pas le tissu conjonctif. Ce carcinome in situ peut demeurer non invasif pendant de nombreuses années, mais dans la très grande majorité des cas il évolue spontanément vers un carcinome invasif. 

Phase d’invasion locale

 Encore appelée phase de promotion, elle démarre par le franchissement de la membrane basale à la suite d’une prolifération intra-épithéliale. En effet, sous l’influence d’agents dits « promoteurs », les cellules cancéreuses donnent naissance à un clone cellulaire issu de la prolifération de cellules chez lesquelles la voie de signalisation intercellulaire a été altérée. Il existe de nombreux promoteurs parmi lesquels on retrouve l’alcool, des corps étrangers comme l’amiante, des agents infectieux et certaines hormones. Capable de dégrader par protéolyse enzymatique les constituants de la membrane basale et de la matrice extracellulaire, les cellules cancéreuses envahissent de proche en proche les structures environnantes. A ce stade, on parle de carcinome ‟micro-invasif″. La tumeur s’étend progressivement dans le sein envahissant ses différents constituants et les tissus normaux sont au fur et à mesure remplacés par des cellules tumorales qui utilisent préférentiellement les capillaires lymphatiques et sanguins, pour se propager [49]. Ce sont des cellules capables de se multiplier de façon autonome, insensibles à une inhibition exercée par les cellules voisines par contact direct ou par l’intermédiaire de cytokines [49]. Elles acquièrent de nouvelles propriétés telles qu’une autosuffisance en signaux de croissance associée à un potentiel réplicatif illimité, d’échappement à l’apoptose et une possibilité d’invasion tissulaire et de métastase.

Phase de généralisation ou de métastase 

Durant cette troisième phase, les cellules cancéreuses se détachent de la tumeur d’origine et entrent dans le courant sanguin où le système lymphatique pour rejoindre d’autres parties du corps et y former de nouvelles tumeurs. Cette dissémination est à l’origine des métastases avec la production dans d’autres organes de nouvelles tumeurs. Lorsque ces localisations secondaires sont 11 retrouvées au niveau des nœuds lymphatiques, on parle de dissémination ganglionnaire. Lorsqu’elles se développent dans des parties du corps comme le foie, les poumons, les os ou encore le cerveau, elles prennent l’appellation de cancers métastatiques [68]. Plusieurs facteurs seraient impliqués dans cette dissémination. Il s‘agit de facteurs liés soit au patient lui-même de par son statut immunologique, son état nutritionnel et ses facteurs génétiques ; soit à la tumeur notamment avec l’agressivité des cellules tumorales qui produisent diverses substances protumorales. C’est pendant cette phase qu’on note l’extension ganglionnaire dans le cancer du sein. Le drainage des nœuds lymphatiques mammaires se fait principalement vers les ganglions axillaires. Ainsi les cellules cancéreuses, via les vaisseaux lymphatiques les envahissent. La progression tumorale se fait ensuite vers le relais sus-claviculaire (Figure 3). Durant cette phase, les cellules cancéreuses envahissent le reste de l’organisme, on parle alors d’extension métastatique. Le site de métastase préférentiel est l’os. On retrouve ensuite par ordre de fréquence : les poumons, le foie, le système nerveux centrale et la peau.