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Le mirage
L’inspection visuelle, également appelée mirage en industrie pharmaceutique, est une étape obligatoire du processus de fabrication des médicaments stériles. Elle consiste à évaluer la qualité d’un produit injectable en inspectant son contenu ainsi que son contenant.
Le mirage peut être réalisé par l’homme ou par une machine. Dans le premier cas, on parle de mirage manuel, dans le second, de mirage automatique. Cette opération consiste à inspecter chaque unité de façon individuelle, afin de détecter et d’éliminer les défauts de fabrication et d’emballage primaire, tels que : Les particules visibles présentes dans la solution. Les défauts d’intégrité du contenant pouvant compromettre la stérilité du produit (par exemple, les contenants fissurés). Les défauts de niveau de remplissage pouvant compromettre la délivrance de la dose pharmaceutique au patient (par exemple, un volume de solution incomplet).
Les défauts cosmétiques pouvant affecter la manipulation du produit par le patient ou par le professionnel de santé (par exemple, un contenant déformé ou mal formé).
Le contexte réglementaire du mirage
La fabrication de médicaments injectables stériles est une activité pharmaceutique complexe qui doit obéir à une réglementation très encadrée et strictement surveillée par les autorités de santé.
Les instances réglementaires : Agence Nationale de Sécurité du Médicament et des produits de santé L’Agence Nationale de Sécurité du Médicament et des produits de santé (ANSM) est un établissement public français placé sous la tutelle du ministère des Solidarités et de la Santé. Ses principales missions consistent à :
Garantir la qualité, la sécurité et l’efficacité des produits de santé tout au long de leur cycle de vie. Surveiller les effets indésirables prévisibles ou inattendus des produits de santé. Inspecter les établissements pharmaceutiques exerçant des activités de fabrication, d’importation et de distribution de produits de santé.
Food and Drug Administration : La Food and Drug Administration (FDA) est l’Agence américaine des produits alimentaires et médicamenteux. Cette administration américaine joue le même rôle que l’ANSM en France.
Elle a pour objectif de protéger la santé publique en garantissant la sécurité, l’efficacité et la sécurité des médicaments humains et vétérinaires, des produits biologiques et des dispositifs médicaux. Son pouvoir s’exerce non seulement aux Etats-Unis mais aussi dans les pays dans lesquels sont fabriqués les produits à destination du marché américain. L’Agence américaine est habilitée à délivrer l’autorisation de fabrication et de commercialisation des produits de santé.
Le procédé du mirage en industrie pharmaceutique
En milieu industriel, le procédé du mirage est un procédé de fabrication situé après l’étape du remplissage et la fermeture des contenants mais avant les activités d’emballage primaire ou secondaire, tels que l’étiquetage et le conditionnement.
Les méthodes d’inspection visuelle Il existe trois pratiques d’inspection visuelle : Le mirage manuel: observation à l’œil humain des unités, de façon individuelle, par un opérateur habilité utilisant un poste d’observation.
Le mirage semi-automatique : défilement automatique des unités à inspecter devant une lentille d’agrandissement, derrière laquelle un opérateur habilité décide d’accepter ou de rejeter les unités. Le mirage automatique : manipulation autonome des unités par une machine, appelée mireuse électronique. Des caméras remplacent l’œil humain pour détecter et rejeter les unités avec défauts. Les unités défectueuses sont triées par catégorie de défaut.
Qualification et validation
La qualification : Selon les BPF, la qualification est une « opération destinée à démontrer qu’un matériel fonctionne correctement et donne réellement les résultats attendus ». La qualification s’applique aux locaux, aux équipements ou à une ligne de production.
La qualification permet de démontrer, par des tests appropriés, l’aptitude d’un matériel à satisfaire aux exigences prédéfinies.
La validation : La validation est définie par les BPF comme étant l’« établissement de la preuve, en conformité avec les principes de bonnes pratiques de fabrication, que la mise en œuvre ou l’utilisation de tout processus, procédure, matériel, matière première, article de conditionnement ou produit, activité ou système permet réellement d’atteindre les résultats escomptés ». Le terme de validation est utilisé pour les procédés de fabrication, de nettoyage, les systèmes informatisés et les méthodes analytiques.
La validation du procédé de fabrication permet de démontrer que le procédé est capable, avec répétabilité, d’assurer la production d’un médicament de qualité exigée. Par ailleurs, la validation du procédé de fabrication est réalisée uniquement sur des équipements qualifiés. La qualification fait partie intégrante de la validation.
« Qualification et validation » du Guide des BPF décrit les principes généraux de la qualification et de la validation. Elle rappelle que les industriels doivent démontrer leur maitrise de leurs procédés de fabrication et la qualité constante de leurs produits : «le fabricant se doit de contrôler les aspects critiques des opérations qu’il met en œuvre au moyen d’un programme de qualification et de validation tout au long du cycle de vie du produit et du procédé. Tout changement planifié apporté aux installations, à l’équipement, aux services et aux procédés, susceptible d’influer sur la qualité du produit, doit être formellement documenté, et l’incidence sur le statut de validation ou la stratégie de contrôle être évaluée.»
La revalidation doit être effectuée suite à un changement majeur avec impact sur la qualité du produit et lors de la revue qualité périodique.
La qualification des équipements
Avant de démarrer la qualification et validation d’un procédé mirage, il est nécessaire de s’assurer de la qualification des équipements.
La qualification d’un équipement se décompose en quatre étapes : Qualification de conception ou QC : vérification documentée que les installations, systèmes et équipements conviennent aux usages auxquels ils sont destinés.
Qualification d’installation ou QI : vérification documentée que les installations, systèmes et équipements, tels qu’ils ont été installés ou modifiés, sont conformes à la conception approuvée et aux recommandations du fabricant.
Qualification opérationnelle ou QO : vérification documentée que les installations, systèmes et équipements, tels qu’ils ont été installés ou modifiés, fonctionnent comme prévu sur toute la gamme d’exploitation dans l’environnement défini.
Qualification de performance ou QP : vérification documentée que les installations, systèmes et équipements, tels qu’ils sont installés ou modifiées, sont en mesure de fonctionner de manière efficace et reproductible dans des conditions réelles de production.
Table des matières
Introduction
PREMIERE PARTIE : LE MIRAGE DANS L’INDUSTRIE PHARMACEUTIQUE
I. Le mirage
a) Définition
b) Objectif
II. Le contexte réglementaire du mirage
a) Les instances réglementaires
i. Agence Nationale de Sécurité du Médicament et des produits de santé
ii. Food and Drug Administration
b) Les Bonnes Pratiques de Fabrication
c) Les Pharmacopées
i. Pharmacopée Européenne
ii. Pharmacopée Américaine
III. Le procédé du mirage en industrie pharmaceutique
a) Généralités
b) Les méthodes d’inspection visuelle
i. Le mirage manuel
ii. Le mirage semi-automatique
iii. Le mirage automatique
c) Le contrôle statistique
DEUXIEME PARTIE : LE DEROULEMENT DE LA QUALIFICATION ET LA VALIDATION D’UN PROCEDE MIRAGE MANUEL ET AUTOMATIQUE
I. Qualification et validation : définitions générales
a) La qualification
b) La validation
II. Les étapes de qualification et validation du procédé mirage
III. La qualification des équipements
IV. L’analyse de risque
a) Principe
b) Les étapes de la méthodologie
c) Notation des risques
i. Evaluation de la sévérité
ii. Evaluation de l’occurrence
iii. Evaluation de la détectabilité
d) Facteurs de risque
i. Facteur de risque n°1
ii. Facteur de risque n°2
e) Réduction du risque et acceptation
V. L’étude de sensibilité
a) Principe
b) Objectifs
c) Méthode
d) Création de défauts
e) Préparation du kit de sensibilité
f) Cadence de mirage
g) Déroulement de l’étude de sensibilité
h) Traitement des résultats de l’étude de sensibilité
i. Probabilité de détection
ii. Efficacité de la zone de rejet
iii. Faux rejet
i) Validité de l’étude de sensibilité
j) Constitution de la défauthèque
VI. Le Knapp test
a) Principe de l’étude de Knapp test
b) Objectifs
c) Constitution du kit de Knapp test
d) Déroulement du Knapp test
e) Traitement des résultats
f) Critères d’acceptation
VII. Habilitation au mirage manuel
a) Habilitation initiale
b) Réhabilitation
VIII. La validation de performance du procédé mirage
a) Principe
b) Objectifs
c) Déroulement de la validation de performance
i. Etapes préliminaires
ii. Conduite de qualification
iii. Contrôles au cours du mirage du lot
iv. Contrôles après mirage du lot
TROISIEME PARTIE : APPLICATION AU SEIN D’UN SERVICE MIRAGE D’AMPOULES INJECTABLES D’UNE INDUSTRIE PHARMACEUTIQUE
I. Les ampoules injectables
a) Généralités
b) L’ampoule injectable de type « bouteille »
II. Le mirage manuel des ampoules injectables
III. Le mirage automatique des ampoules injectables
a) Description de la mireuse électronique EISAI®
b) Principe de fonctionnement de la mireuse électronique EISAI®
c) Détection des particules en solution
d) Vérification du niveau de remplissage
e) Détection des défauts cosmétiques
IV. Application de la stratégie de qualification et validation d’un procédé mirage aux ampoules injectables
a) Réalisation d’une analyse de risque de type AMDEC
i. Recherche des défaillances
ii. Notation des défauts
iii. Revue de l’AMDEC
b) Réalisation d’une étude de sensibilité
i. Préparation des kits de défauts
ii. Déroulement de l’étude de sensibilité
iii. Analyse des résultats de l’étude de sensibilité
c) Réalisation d’un Knapp test sur mireuse électronique
i. Préparation du kit de Knapp test
ii. Déroulement du Knapp test
iii. Analyse des résultats du Knapp test
d) Habilitation des opérateurs au mirage manuel
e) Réalisation d’une validation de performance du procédé mirage
Conclusion
Bibliographie
Annexes
Annexe 1 : Flowchart des étapes de qualification et validation du procédé mirage
Annexe 2 : Analyse de risque d’ampoules injectables
Annexe 3 : Mesures d’atténuation suite à l’analyse de risque d’ampoules injectables
