Protection N-9-Fluorénylméthoxycarbonylation
d’Amines sous Ultrasons

Le progrès de la chimie des biomolécules est toujours intimement lié aux différentes stratégies employées au cours de leur synthèse. Lors d’une synthèse multi-étapes, il est courant de confronter des problèmes de chimiosélectivité lorsque plusieurs groupes fonctionnels possèdent des similitudes au niveau de leur réactivité. Dans ce cas, on essaye de rendre plusieurs groupes fonctionnels en d’autres groupes qui seront inertes dans les conditions réactionnelles choisies. Cette étape s’appelle protection. Par la suite, la transformation de la partie restante de la molécule est possible sans toucher à la fonction devenue inactive.3 En synthèse organique, la chimie des groupements protecteurs a pris un essor considérable ces dernières années en témoignent des nombreuses publications qui paraissent chaque année. 4 Le développement de cette chimie concerne la mise au point de procédés performants d’introduction et de clivage des groupements sous des conditions plus douces. Dans ce chapitre nous présenterons un aperçu bibliographique sur la chimie des groupements protecteurs et plus particulièrement sur la protection des fonctions hydroxyles et amines. 2. Groupements protecteurs en synthèse organique Un groupement protecteur est un groupement fonctionnel introduit dans une molécule pour bloquer une de ses fonctions chimiques afin d’éviter les réactions secondaires qui peuvent se produire au cours d’une réaction synthétique. Le choix d’un bon groupement protecteur est une étape clé de tout processus synthétique permettant de réaliser des modifications structurales menant aux composés désirés. Un bon groupement protecteur possède certaines particularités:  Disponible et peu coûteux.Facile et efficace à introduire sur la fonction à protéger.  Orthogonale vis-à-vis les autres groupements protecteurs.  Stable dans les conditions de réactions ultérieures.  Stable vis-à-vis les différentes techniques de purification comme la chromatographie.  Facile à caractériser par les méthodes spectrales.  Le produit de la déprotection doit être facile à séparer du résidu de la protection. Il convient donc de trouver, le bon groupement protecteur et la méthode d’introduction appropriée pour offrir une plus grande flexibilité dans les stratégies parfois contraignantes des synthèses multi-étapes. 3. Protection des fonctions organiques Une grande diversité des groupes protecteurs employés en synthèse vis-à-vis des fonctions hydroxyles et amines permettent la synthèse de nombreux composés fonctionnalisés notamment à travers leur vaste application dans de nombreuses drogues et intermédiaires clés dans le domaine pharmacologique.

Protection de la fonction hydroxyle

La fonction hydroxyle est considérée comme une fonction importante dans la synthèse de plusieurs molécules biologiquement actives telles que les carbohydrates, les nucléosides, les stéroïdes, les aminoacides, et les alcaloïdes, 5 au cours de la synthèse de ces substances sa protection est avérée nécessaire pour maintenir ses activités et éviter les réactions secondaires prévues. Les hydroxyles sont des composés amphotères, c’est-à-dire qu’ils sont à la fois acides et basiques, en d’autres termes, ils peuvent être protonés ou déprotoner par l’action d’un acide ou une base. 

Formation d’éther benzylique OBn

Le groupement benzylique est très commode pour la protection de la fonction alcool vu sa stabilité vis-à-vis de diverses conditions réactionnelles. Patel et al. 6 ont développé la protection sélective de la fonction hydroxyle de (R)-valinol 1 en présence d’une base forte NaH, le produit protégé est récupéré avec un rendement de 91%. Schéma 1. Protection sélective OBn en milieux basique La déprotection des éthers benzyliques se fait le plus souvent par hydrogénolyse. 

Formation d’éther silylés OTMs

Les éthers silylés jouent un rôle très important dans la protection d’hydroxyles. La préparation des éthers triméthylsilylés est effectuée généralement par l’action des alcools sur les halogénures de silyle comme le TMSCl ou les disilazanes comme le HMDS sous des conditions basiques. Une méthode efficace et chimiosélective du triméthylsilylation des alcools et phénols a été reportée par Shirini et al. 9 L’utilisation de polyvinyl-4-pyrrolidone PVP préparée antérieurement, 10 a permis de former les produits protégés O-TMS dans l’acétonitrile à température ambiante avec d’excellents rendements.  Tous les éthers silylés sont déprotégés en présence d’ions fluorures. 11 Le réactif de déprotection le plus souvent utilisé est le fluorure de tétra-n-butylammonium TBAF.

Formation d’ester OAc

L’acylation est l’une des plus importantes réactions en chimie organique, elle sert plusieurs intermédiaires notamment dans la synthèse de molécules polyfonctionnelles telles que les hydrates de carbone.12, 13 Une large variété d’esters peut être préparée en protégeant les fonctions hydroxyles, en utilisant les chlorures d’acyle ou les anhydrides correspondants. Plusieurs travaux ont été décrits depuis 1999 pour l’introduction du groupement acétyle. Une approche importante d’acétylation totale des fonctions hydroxyles des sucres peut s’effectuer dans la pyridine en présence de l’anhydride acétique en tant que source du groupement acétyle commercialement accessible, produisant les O-acétylés correspondants avec d’excellents rendements.Au cours des années, des bases telles que, NaOAc,15 DMAP, 16,17 et NaHCO3 18 sont employées en quantité catalytique dans des solvants organiques pour protéger une variété d’alcools avec le groupement Ac, sous ces conditions les produits désirés sont obtenus après traitement et purification, avec des rendements élevés.D’autres protocoles ont donné des résultats semblables, Tiwari et al. 19 se sont intéressés à la protection des hydroxyles OAc. Pour cela, différentes structures de carbohydrates sont testées avec l’anhydride acétique en utilisant l’imidazole dans l’acétonitrile à température ambiante, après des temps variant de 4.5 jusqu’à 6 heures selon la nature d’hydrate de carbone, ils obtiennent les dérivés acétylés désirés avec des rendements allant de 95 à 96%. Schéma 4. Acétylation des hydroxyles de diverses carbohydrates Une autre méthode alternative a été rapportée par Tiwari et al. 20 la protection de diverses structures des hydrates de carbone via une acétylation avec le chlorure d’acétyle en utilisant l’oxyde d’aluminium comme catalyseur dans l’acétonitrile, la réaction a été accomplie après quelques minutes, les O-acétylés correspondants ont été obtenus avec d’excellents rendements. Le groupement protecteur tert-butyldiméthylsilyle TBMDS est stable dans les conditions de cette réaction.Les esters peuvent être déprotégés par hydrolyse en milieu acide ou basique mais ces réactions étant équilibrées, la transestérification est la méthode souvent utilisées. 21

Formation de sulfonate d’ester OTs

La tosylation est utilisée pour l’obtention des sulfonates d’esters, 22 Gogoi et al. 23 ont décrit la protection sélective de la thymidine dans un milieu basique à 0˚C en présence de 1,2 équivalent de chlorure de p-toluènesulfonyle. Schéma 6. Sulfonylation d’un alcool primaire en présence de TsCl Le clivage des tosylates de phénols et d’alcools requiert généralement des conditions dures comme l’utilisation du MeONa.24,25 3.2.Protection de la fonction amine La fonction amine recouvre un ensemble très étendu de composés naturels tels que les nucléosides, les alcaloïdes et les acides aminés. Les fonctions amines primaires et secondaires sont à la fois des sites nucléophiles dus à la présence d’atome d’azote qui est responsable du caractère basique, d’autres sont des acides faibles. 26 La protection de la fonction amine représente un enjeu essentiel et inévitable dans la synthèse de biomolécules en témoignant les publications qui paraissent chaque année.27 Généralement la protection conduit à la formation d’une fonction amide, sulfonamide et carbamate