PRINCIPALES CARACTERISTIQUES DES LENTIVIRUS DE PRIMATES

PRINCIPALES CARACTERISTIQUES DES LENTIVIRUS DE PRIMATES

La particule lentivirale

Sur le plan morphologique, les virus du SIDA des primates sont très proches des autres lentivirus. La membrane virale, dans laquelle est ancrée les tétramères de protéines d’enveloppe, enserre un core de structure conique. Ce core, très dense aux électrons en microscopie électronique, est principalement composé de protéines gag, p24 et contient deux molécules d’ARN simple brin et les différentes enzymes virales (transcriptase inverse, protéase et intégrase). D’autres protéines virales sont également localisées dans le virion : les protéines p18, p7 et p9 de la région gag, ainsi que la protéine vpr.

Le génome des lentivirus

Les lentivirus sont, au niveau génétique, les plus complexes des rétrovirus décrits à ce jour (45, 74). En effet, outre les trois phases de lecture ouvertes codant pour les protéines de structure des rétrovirus (gag, pol et env), on observe des phases ouvertes de lecture de petite taille réparties surtout entre les gènes pol et env, mais également à l’extrémité 3’ du génome. Le génome du VIH-1 est composé de neuf phases ouvertes de lecture codant pour les protéines gag, pol, vif, vpr, tat, rev, vpu, env et nef, encadrées par deux séquences non codantes répétées : les LTR (Long Terminal Repeat).

Le génome du VIH-2 est très proche de celui du VIH-1, il montre cependant une différence notable dans son organisation génétique. Ce virus ne possède pas de gène vpu tandis qu’une séquence, sans homologie avec le VIH-1, code pour la protéine vpx (135, 145, 330). La phase ouverte de lecture des gènes gag code pour les quatre protéines structurales du core : p18, p24, p7, p9 tandis que trois protéines sont codées par la phase de lecture du gène pol : transcriptase inverse, protéase et intégrase. Le rôle de certaines protéines de la région centrale : vif, vpr, vpx et vpu n’est pas clairement établi, il semble qu’elles ne soient pas indispensables à l’infectivité in vitro, cependant, leur action in vivo semble primordiale. Il en va de même pour la protéine nef qui, in vitro, ne semble pas influencer la réplication virale, mais qui est nécessaire au développement d’un Sida chez le macaque (172). Les deux protéines tat et rev ont été particulièrement étudiées. Tat est une protéine nucléaire indispensable à l’élongation de la transcription du VIH. Cette protéine se fixe sur une séquence d’ARN dans le LTR (TAR) (139, 231) qui, par sa structure en épingle à cheveux, bloquerait l’élongation (301). Tat est donc un amplificateur de l’expression des protéines.

La particule lentivirale virales agissant par feed back positif

Le rôle de la protéine rev est complémentaire de l’action tat. Cette nucléoprotéine permet le transport vers le cytoplasme des ARN messagers peu ou pas épissés (102, 213). Rev dirige donc non seulement l’expression des protéines de structures gag, pol et env mais aussi certaines protéines régulatrices (tat, vif et vpr). Par contre, rev a un effet néfaste sur sa propre production. Le mécanisme de rétention nucléaire des messagers non épissés n’est pas encore parfaitement éclairci, cependant, la protéine rev agit par fixation sur une région de la phase ouverte codant pour env (RRE) (137, 214). Parmi les VIH et les SIV, les phases ouvertes de lecture des gènes vpu et vpx sont différemment identifiées. Ainsi, le SIVmac (51) et le SIVsm (151) ont la même structure génétique que le VIH-2 (vpu-, vpx+) tandis que le SIVagm (111) et le SIVmnd (322) sont doublement négatifs (vpx-, vpu-).

Contrairement aux autres SIV, le SIVcpz infectant naturellement le chimpanzé a une structure génétique identique à celle du VIH-1 (vpu+, vpx-) (159). Lors du séquençage du SIVcpz, son homologie avec le groupe des VIH-1 ne fit aucun doute, cependant, une grande divergence génétique fut observée dans la région du vpu. En effet, la protéine du SIVcpz n’a aucune homologie avec celle des VIH-1 à l’exception d’un dodécapeptide dans la partie centrale. Cette homologie, qui permet sans doute d’identifier la région fonctionnelle de vpu, ainsi que les profils d’hydrophobicité de deux protéines, rendent probable l’identité fonctionnelle du vpu du SIVcpz et celui des VIH-1. En ce qui concerne les autres protéines de « régulation » (tat, rev, vpr, vif et nef), ils sont retrouvés chez tous les lentivirus de primates connus à ce jour.

Les cellules cibles

La sélectivité des tropismes du VIH et la sévérité du déficit immunitaire induit par l’infection sont en grande partie liées à l’interaction spécifique entre la glycoprotéine du VIH, la gp120 et la molécule CD4 récepteur de haute affinité au VIH (177). La molécule CD4 est une protéine membranaire exprimée en forte quantité à la surface des lymphocytes T auxiliaires. Le récepteur CD4 est également exprimé bien qu’à un moindre degré, sur les cellules présentatrices d’antigène : monocytes et macrophages, cellules dendritiques et de Langerhans et sur la microglie dans le cerveau. Les cellules folliculaires dendritiques (FDC) quant à elles fixent le VIH à leur surface, mais sans internaliser le virus. Le VIH, par son tropisme pour le récepteur CD4, infecte ainsi les cellules centrales du système immunitaire et peut infiltrer la totalité des tissus humains