PREVALENCE DES MUTATIONS DES REGIONS AZF DU CHROMOSOME Y DANS LA SURVENUE DE L’AZOOSPERMIE

La spermatogenèse et son déroulement 

La spermatogenèse peut se définir comme étant l’évolution à partir d’une spermatogonie souche de la lignée germinale mâle, aboutissant à la production de spermatozoïdes. Elle comprend : une phase de multiplication, une phase de méiose et une phase de différenciation ou spermiogénèse (Guérin, 2016). 

La phase de multiplication

Elle concerne les spermatogonies qui sont des cellules diploïdes localisées à la périphérie du tube séminifère, contre la membrane propre. Ces spermatogonies vont subir une succession de mitoses dont certains vont servir comme pool de réserve des spermaties et d’autres à la formation de spermatocytes primaires (une spermatogonie donne 4 spermatocytes primaires) (Guérin, 2016). II.2. La phase de Méiose La phase de maturation dite de méiose concerne les deux générations de spermatocytes (primaires I ou secondaires II). Le spermatocyte I subit une première division de méiose marquée par une prophase qui aboutit à la formation de deux cellules filles à 23 chromosomes : les spermatocytes 

La phase de différenciation ou spermiogénèse

La spermiogénèse est une phase de la spermatogenèse qui ne comporte pas de division, elle est plutôt marquée par un ensemble de différenciation ou de transformation morphologiques et physiologiques (mise en place de l’acrosome, du flagelle) des spermatides en spermatozoïdes, qui une fois formés seront libérés dans la lumière du tube séminifère (Guérin, 2016). Ainsi, le cycle spermatogénétique constitue l’ensemble des événements, à l’échelle cellulaire, partant de l’entrée en mitose d’une spermatogonie souche à la libération de 16 spermatozoïdes. La durée de ce cycle est estimée à 74 jours (Clermont, 1972) avec un rendement théorique de seize spermatozoïdes à la fin de chaque cycle (cf. figure 4).

Le spermatozoïde

A l’issue de la spermiation, le gamète mâle, avec une longueur comprise entre 50 et 60 μm, acquière sa morphologie définitive ; cependant sa maturation n’est pas totalement acquise et ce n’est qu’à l’issue du transit dans l’épididyme que le spermatozoïde aura acquis une mobilité progressive ainsi que son pouvoir fécondant (Guérin, 2016). Le spermatozoïde (cf. figure 5), comprend une tête, pyriforme, d’environ 5 μm de long (acrosome, noyau hyaloplasme représenté par l’espace péri-acrosomique) et d’un flagelle d’une longueur de 50 μm et qui comprend deux parties : une pièce intermédiaire contenant les mitochondries et une pièce principale avec une gaine fibreuse qui remplace la gaine mitochondriale (Bujan, 2014). Figure 4 : Cycle spermato génétique : durée et rendement (Clermont, 1972) 8 III. L’infertilité masculine Longtemps ignorée lors de la prise en charge des couples infertiles, l’évaluation de la fertilité de l’homme est encore trop souvent négligée. L’avènement de la fécondation in vitro par injection cytoplasique d’un spermatozoïde (ICSI) dans l’ovocyte, avec des spermatozoïdes jugés peu nombreux, immatures ou anormaux mais qui permettent d’obtenir des embryons et des grossesses à terme, sembles être l’une des raisons de cela. Cependant, des recherches sur les facteurs d’infertilité de l’homme sont de plus en plus menées et les connaissances acquises ont nettement progressé au cours des dernières années, aussi bien sur le plan épidémiologique ou clinique. La fertilité naturelle de l’homme implique une différenciation de la gonade en testicule lors de la vie fœtale, une production normale de testostérone à la puberté, la production de spermatozoïdes par les testicules, la perméabilité des voies génitales post-testiculaires, la formation de sperme et son dépôt dans les voies génitales féminines, un nombre suffisant de spermatozoïdes matures et fonctionnels dans l’éjaculat et une bonne interaction avec l’ovocyte. Ainsi, des perturbations peuvent se manifester à chacune de ces étapes et être donc la cause d’une infertilité chez l’homme. (Alfred et al., 2011) 

Les causes de l’infertilité masculine

D’une manière générale, les facteurs induisant une infertilité masculine peuvent être liés à trois types de situation soit par : – Un hypogonadisme hypogonadotrope ou cause dite pré-testiculaire. – Un déficit des testicules ou cause dite testiculaire qui peut se manifester par des lésions des Figure 5 : Ultrastructure du spermatozoïde (Bujan, 2014). 9 voies génitales ou par une absence de maturation des spermatozoïdes. – Des affections ou lésions empêchant l’évacuation des spermatozoïdes en dehors des testicules

Les causes pré-testiculaire (cf. figure 6)

La fertilité masculine suppose qu’un homme soit capable à la fois de produire des spermatozoïdes normaux et d’avoir une vie sexuelle normale. Ces deux conditions dépendent de l’intégrité des fonctions testiculaires endocrine et exocrine, contrôlées par les gonadotrophines hypophysaires. La fonction testiculaire endocrine comprend la synthèse de testostérone par les cellules de Leydig. Cette testostérone responsable de la virilisation et de la libido est synthétisée sous la dépendance de la gonadotrophine hypophysaire LH. La fonction exocrine assure la production de spermatozoïdes matures. Elle a lieu dans le tube séminifère sous la dépendance obligatoire et concomitante des deux gonadotrophines hypophysaires. La FSH stimule directement la cellule de sertoli, quant à la LH, elle agit aussi indirectement sur les cellules de sertoli en stimulant la production locale de testostérone qui agit, de façon paracrine, sur le récepteur aux androgènes exprimé dans les cellules de sertoli. Cette double influence hormonale entraine une prolifération puis une maturation des cellules de sertoli (Trabado et al., 2014). Les cellules de sertoli stimulées vont à leur tour déclencher la production de messagers qui activent, par un mécanisme paracrine, la lignée germinale. Grâce à cette double stimulation hormonale (FSH+LH), se met en place la multiplication et le renouvellement des cellules souches (spermatogonies) puis leur différenciation en spermatocytes qui les conduit successivement aux divisions méiotiques puis à la différenciation terminale en spermatozoïdes matures et enfin à leur excrétion dans la lumière des tubes séminifères (Griswold MD., 2016). On comprend ainsi que tout déficit profond en gonadotrophines hypophysaires, quelles qu’en soit la cause, puisse à la fois être responsable d’un hypogonadisme et d’une infertilité par interruption de la production testiculaire de spermatozoïdes.

Insuffisance testiculaire (cf. fig. 7)

La production quantitativement et qualitativement normale de spermatozoïdes à partir des cellules souches spermatogoniales est aussi, indépendamment de sa régulation hormonale, un processus extrêmement complexe et vulnérable. Les perturbations de la spermatogenèse sont de loin les causes les plus fréquentes de l’infertilité masculine. Il peut s’agir d’une absence de production des spermatozoïdes conduisant à une azoospermie ou des perturbations quantitatives ou qualitatives de la spermatogenèse se manifestant par des perturbations du nombre et/ou de la mobilité et/ou de la morphologie et/ou des aptitudes fonctionnelles des spermatozoïdes présents dans l’éjaculat. Ces modifications peuvent être la conséquence d’une orchite, d’un traumatisme, d’une torsion testiculaire, d’un traitement (chimiothérapie ou radiothérapie) avec des effets pouvant être irréversibles (Jeruss et Woodruff, 2009), ou même de drogues d’usage plus courant dont les effets sont plus légers et généralement réversibles (Amory, 2007). Une mauvaise spermatogenèse peut également être la conséquence d’une anomalie génétique. Ces anomalies, de structure ou de nombre peuvent ainsi être responsables d’une altération de la spermatogenèse suite à une interruption d’une ou de plusieurs étapes de la cascade conduisant à la formation d’un spermatozoïde haploïde à partir d’une spermatogonie diploïde Concernant les anomalies de structure, elles sont pour la plupart du temps liées à la structure moléculaire du chromosome Y, suite à des microdélétions des gènes (USP9Y, DBY, RBMY, DAZ) qui jouent un rôle important dans la spermatogenèse. Ces microdélétions sont impliquées dans 7 à 15% des cas d’azoospermies (Koh et al., 2010 ; O’Flynn et al., 2010 ; Simoni et al., 2004). Concernant les anomalies de nombre, la spermatogenèse testiculaire peut aussi être directement et drastiquement affectée par des anomalies chromosomiques touchant les gonosomes (chromosomes sexuels X ou Y) ou les autosomes (Krausz et al.,2015, Nieschlag et al.,2014, Plotton et al.,2015). Ainsi, dans le syndrome de Klinefelter (SK) le chromosome X surnuméraire induit une altération du renouvellement des cellules souches spermatogoniales et une apoptose des spermatogonies, ce qui provoque une interruption précoce de la spermatogenèse à un stade pré-méiotique (Oates RD., 2012). Le syndrome de Klinefelter est une cause majeure d’infertilité masculine puisque trouvée chez près de 15% des hommes azoospermiques (Ghorbel et al.,2012). Au plan phénotypique, le syndrome de Klinefelter est associé à une hypotrophie testiculaire majeure et parfois à un hypogonadisme avec gynécomastie (Nieschlag et al.,2014).