Présentation des travaux existants pour la synthèse du motif amidine fonctionnalisée à partir réactions pallado-catalysées par insertion d’isonitrile

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Effet « Push-Pull »

Un paramètre commun à de très nombreuses molécules fluorescentes est l’effet « Push-Pull ». Cet effet, comparable aux bornes positive et négative d’un circuit électrique, est obtenu grâce
à l’ajout de groupements électrodonneurs et attracteurs de part et d’autre de la molécule. Afin d’obtenir une bonne délocalisation d’électrons, il est nécessaire d’intégrer entre les deux groupements un système π comme un cycle aromatique, une double ou une triple liaison.19
Dans notre cas, il est envisageable d’effectuer diverses modifications que ce soit sur le cycle aromatique ou la position C2 de l’imidazolone. Le groupement porté par l’azote de l’imidazolone possède peu d’influence en regard des deux autres modifications possibles. (Figure 11)
18 Collado, S.; Pueyo, A.; Baudequin, C.; Bischoff, L.; Jiménez, A. I.; Cativiela, C.; Hoarau, C.; Urriolabeitia, E. P. Eur. J. Org. Chem. 2018, 2018 (44), 6158–6166.
19 Bureš, F. RSC Adv. 2014, 4 (102), 58826–58851.
En 2003, l’équipe de Claire Pigault a effectué une étude comparative20 sur les différentes possibilités qu’offre l’apport de groupements donneurs et attracteurs afin de saisir l’importance des différents paramètres. (Figure 12)
Figure 12 : Comparaison des différents cas possible lorsque la partie aromatique (en rouge) est substituée
Lorsqu’un groupement attracteur (-M dans ce cas-ci) est introduit sur la partie aromatique (en rouge), celui-ci a une faible incidence sur la longueur d’onde d’émission (+ 17 nm). Cependant une exaltation du rendement quantique est observée passant de 0,0012 à 0,159, ce qui est un gain non négligeable.
A l’inverse, lorsqu’un groupement donneur (+M) est introduit cette fois-ci, celui-ci à peu
d’effet sur le rendement quantique mais il a un véritable effet bathochrome sur la longueur d’onde d’émission (+76 nm).
A partir de ces informations, nous allons nous intéresser au groupement porté par le noyau imidazolone (en bleu) afin de former véritablement un composé « Push-Pull ». (Figure 13)
20 Follenius-Wund, A.; Bourotte, M.; Schmitt, M.; Iyice, F.; Lami, H.; Bourguignon, J.-J.; Haiech, J.; Pigault, C. Biophysical Journal 2003, 85 (3), 1839–1850.
L’utilisation de substituants sur le noyau imidazolone ne fait que renforcer les effets observés précédemment. Cela concorde avec le principe de l’effet « Push-Pull » qui permet dans un premier temps l’exaltation du rendement quantique de le cas Attracteur-Donneur, et parallèlement à cela, un effet bathochrome renforcé dans le cas Donneur-Attracteur. Malheureusement, si le déplacement des longueurs d’onde d’émission vers le rouge/proche IR est souvent recherché afin de traverser les tissus vivants, les systèmes de type « Donneur-Attracteur » se caractérisent par de très faibles rendements quantiques en l’absence de rigidification structurelle.

Chimie médicinale

Choix d’une molécule active a. Généralités

La chimie médicinale21, ou chimie thérapeutique, est un terme issu de la commission IUPAC. Cette spécialité a pour but la découverte et le développement de molécules biologiquement actives : on parle alors de principes actifs ou Active Pharmaceutical Ingredient (API) en Anglais.
21 Imming, P. Medicinal Chemistry. In The Practice of Medicinal Chemistry, 2015, 3–13.
Ce pan de la science nécessite une étroite collaboration entre divers domaines scientifiques : la chimie ou la biologie ne peuvent fonctionner seules. Du côté de la biologie, il est important de déterminer dans un premier temps la pathologie à traiter, et par la suite, la ou les cibles exactes à inhiber et/ou activer. En accord avec les biologistes, les chimistes doivent concevoir, synthétiser et produire les différentes molécules qui pourraient agir sur la cible d’un point de vue moléculaire. Ce travail nécessite bien souvent du temps et beaucoup d’investissements. Il est commun de dire qu’un principe actif n’arrive sur le marché qu’après une quinzaine d’années et peut coûter à lui seul plus d’un milliard d’euros.
Lorsque tous les acteurs d’une pathologie précise sont connus, les biologistes peuvent alors demander aux chimistes d’identifier les potentielles molécules qui pourraient interagir avec la cible choisie. Par la suite, les chimistes vont cribler de façon virtuelle (in silico) de nombreuses bibliothèques de molécules en s’appuyant sur le principe « Clef-Serrure ». (Figure 14)
Figure 14 : Principe « Clef-Serrure »
Les potentiels candidats qui s’intègrent parfaitement seront alors sélectionnés puis testés sur la cible pour observer une éventuelle activité. Dans le cas où un candidat est intéressant, la molécule subira différentes modifications chimiques pour obtenir de meilleurs résultats (plus d’activités, moins de toxicité…). Enfin, lorsque l’optimisation ainsi que tous les tests in-vitro auront été effectués, le produit sera testé en conditions réelles afin de pouvoir en ressortir à la fin en tant que médicament.22 (Figure 15)
Figure 15 : « Voie du médicament » du criblage à la mise sur le marché
b. Site actif, pharmacophore et efficacité
Basé sur le principe de reconnaissance « Clef-Serrure », seul une petite partie de la cible joue ce rôle de serrure. Dans le cas de protéines par exemple, les interactions entre la molécule et la cible se font principalement dans des sites, ou poches, spécifiques appelés sites actifs. Ce dernier possède une structure tridimensionnelle qui lui est propre, constituée d’enchaînement bien précis d’acides aminés. C’est grâce à cette caractéristique que seulement quelques substrats spécifiques agissent sur la protéine tandis que d’autres sont sans effet. (Figure 16)
Bien évidemment, plusieurs molécules peuvent jouer le rôle de « clef » dans cette « serrure » bien spécifique, mais bien souvent ces dernières possèdent une structure électronique et spatiale commune : on parle alors de pharmacophore.23 (Figure 17)
La protéine va alors reconnaitre cet enchaînement bien caractéristique et réagir en conséquence. Le substrat introduit prend alors la place d’un composé biologique. En effet grâce à divers processus comme une meilleure affinité ou une complexation plus importante, la molécule introduite peut alors jouer deux rôles :
– Dans le premier cas, le substrat inhibe l’action de la protéine en occupant son site actif : on a un substrat dit antagoniste.
– Dans le second cas, le substrat remplace le rôle du composé biologique en l’imitant et active davantage l’action de la protéine : on a un substrat dit agoniste.
Figure 17 : Pharmacophore (en rouge) des dérivés de la famille des opioïdes, agonistes des récepteurs-µ24
Que ce soit pour améliorer la solubilité in-vivo, l’affinité envers une protéine ou bien même diminuer les toxicités, les chimistes médicinaux peuvent travailler sur différents paramètres comme l’addition de groupements lipophiles ou hydrophiles, la géométrie ou encore le caractère électronique de la molécule. Toutes ces modifications ont pour but d’augmenter in-fine le potentiel d’inhibition ou d’activation d’une molécule active pour en diminuer le plus possible la quantité de substrat à utiliser. Dans le cas de molécules agonistes, le terme employé pour décrire leur efficacité est la concentration efficace médiane (ou EC50). A contrario, les molécules dites antagonistes sont décrites par la concentration inhibitrice médiane (ou IC50). Celles-ci sont utilisées pour décrire la stimulation, ou l’inhibition, de 50% de la cible à une concentration donnée.25

Table des matières

INTRODUCTION GENERALE
I. Généralités
II. Les imidazolones
1. Propriétés de fluorescence
A. La fluorescence
B. « Green Fluorescent Protein » et imidazolones
2. Chimie médicinale
A. Choix d’une molécule active
B. Intérêts des imidazolones dans la chimie médicinale
3. Synthèses et fonctionnalisations
A. Synthèses des imidazolones
B. Fonctionnalisation de la position C2
III. La fonction isonitrile
1. Synthèses de la fonction isonitrile
A. Voie « Carbylamine »
B. Voie par « déshydratation de formamides »
C. Autres voies de synthèses
2. Réactivité de la fonction isonitrile
A. Réactions d’α-addition d’électrophiles, nucléophiles ou de radicaux
B. Acidité de protons en position α
IV. Conclusions et projet de thèse
CHAPITRE 1 : ETUDE DE LA CYCLISATION-FONCTIONNALISATION D’ISOCYANOACETAMIDES- Α,Α’-DISUBSTITUES POUR LA SYNTHESE D’IMIDAZOLONES
I. Etude bibliographique et contexte du projet
1. Etude bibliographique des diverses voies de synthèses et fonctionnalisations de (4,4’)-dialkyl-imidazolones
A. Synthèse d’imidazolones à partir d’un intermédiaire diamide
B. Fonctionnalisation de la position C2 du noyau imidazolone : fonctionnalisation de la liaison C-H
C. Synthèse d’imidazolones à partir d’isocyanoacétamides disubstitués
2. Etude bibliographique des diverses stratégies de synthèse des isocyanoacétamides disubstitués
A. Méthodologies à partir de dérivés isocyanoacétates (voie A)
B. Méthodologie utilisant la déshydratation de dérivés d’acides aminés (voie B)
II. Réactions de cyclisation et fonctionnalisation en cascade de dérivés d’isocyanoacétamides-
disubstitués pour la synthèse d’imidazolones
1. Objectifs
2. Résultats et discussions
A. Utilisation des propriétés nucléophiles de la fonction isonitrile
B. Utilisation du caractère électrophile de l’isonitrile
III. Conclusions
I. Etude bibliographique sur la cyclisation-fonctionnalisation d’arylidène-isocyanoacétamides
1. Réactions de type « Knoevenagel » : Voie A
2. Intermédiaire « oxazoline », réactions d’élimination ou ouverture de cycle
A. Formation du composé α-formylaminoacrylate ester ou amide : Voie B
B. Synthèses du noyau oxazoline et réactions d’ouverture de cycle pour la formation du composé diamide : Voie C
II. Synthèse et utilisation du motif arylidène-isocyanoacétamide pour l’application de la méthodologie
« cyclisation-fonctionnalisation » en 4-arylidène-imidazolone fonctionnalisée en position C2
1. Objectifs
2. Résultats et discussions
A. Synthèse du motif arylidène-isocyanoacétamide par réaction d’amidification du motif arylidène-isocyanoacétate
B. Mise au point de protocoles expérimentaux pour la synthèse d’arylidène-isocyanoacétamides
d’isocyanoacétamides non substitués
C. Essais de cyclisation-fonctionnalisation des arylidènes-isocyanoacétamides par voie basique
III. Couplages pallado-catalysés avec insertion de fonctions isonitriles
1. Présentation des travaux existants pour la synthèse du motif amidine fonctionnalisée à partir
réactions pallado-catalysées par insertion d’isonitriles
2. Résultats et discussions
A. Application des conditions de Zhu sur les motifs arylidènes-isonitriles
B. Mise au point d’une nouvelle méthodologie pallado-catalysée
IV. Synthèse de 4-arylidène-imidazolones à partir du noyau oxazoline
1. Mise au point d’une nouvelle méthodologie de synthèse pour l’obtention de 4-arylidène-imidazolones C2-fonctionnalisées à partir d’oxazolines
2. Mise au point d’une nouvelle méthodologie de synthèse pour l’obtention de 4-arylidène-imidazolones C2-H
A. Mise au point du procédé d’ouverture du noyau oxazoline
B. Synthèses « One-Pot » de 4-arylidène-imidazolones à partir de dérivés d’isocyanoacétamides
disubstitués
V. Conclusions
CHAPITRE 3 : SYNTHESE DE 4-ARYLIDENE-IMIDAZOLONES C2-H A PARTIR D’ISOCYANOACETAMIDES NON SUBSTITUES ET D’HALOGENURES D’ARYLES
I. Contexte du projet de synthèse de 4-arylidène-imidazolones C2-H à partir d’halogénures d’aryles
II. Résultats et discussions
1. Optimisation du procédé de synthèse « One-Pot » de 4-arylidène-imidazolones C2-H à
d’halogénures d’aryles et exemplification de la méthodologie
2. Etude mécanistique de la réaction de formation d’imidazolones C2-H à partir d’halogénures d’aryles
III. Conclusions
CONCLUSION GENERALE
EXPERIMENTAL PART
General Information
General Procedures and analytical data
General Procedures
Analytical data