Place d’Ocrevus® dans la thérapeutique actuelle de la sclérose en plaques

Système nerveux central, neurones et gaine de myéline

Le système nerveux central ou SNC, constitué par le cerveau (hémisphères cérébraux), le tronc cérébral (avec son prolongement : la moelle épinière) et le cervelet, est entouré par des membranes protectrices appelées méninges. Il est localisé dans la boite crânienne et à l’intérieur du canal rachidien ou colonne vertébrale, baignant dans un liquide protecteur appelé liquide céphalo-rachidien ou LCR. Son rôle est de contrôler / réguler / coordonner toutes les grandes fonctions de l’organisme : motricité, sensibilité, perception (vision, odorat, audition, toucher, goût, fonctions intellectuelles, émotions, comportement, régulation des organes). En particulier, les hémisphères cérébraux contrôlent sensibilité, motricité et langage, le tronc cérébral dirige la vision double, le cervelet est maitre de la coordination et la moelle épinière maitrise sensibilité, motricité et contrôle les sphincters.
C’est pourquoi une atteinte du SNC peut se traduire par une anomalie et une atteinte anarchique de ces grandes fonctions.
Les cellules constitutives du SNC peuvent être divisées en deux grandes catégories : les neurones qui transmettent l’information et les cellules gliales qui ont pour rôle de « nourrir » et d’entretenir les neurones. Il existe plusieurs types de cellules gliales : Les oligodendrocytes sont les cellules responsables de la formation de la gaine de myéline entourant les neurones au sein de la substance blanche et de la substance grise du SNC.
Les astrocytes sont des cellules disséminées dans tout le SNC, apportant un soutien nutritif et métabolique aux cellules voisines et en particulier aux neurones.
Les cellules microgliales sont des cellules de type immunitaire jouant un rôle important de nettoyage en capturant les « débris » et en les éliminant. Elles peuvent également favoriser l’inflammation lorsqu’elles sont stimulées par d’autres cellules ou d’autres substances immunitaires.

Epidémiologie de la sclérose en plaques

On dénombre entre 80 000 et 100 000 personnes atteintes de SEP en France. Son incidence annuelle est de 4 à 6 pour 100 000 personnes .
L’existence d’un « gradient nord-sud » à l’échelle mondiale est reconnue mais transposée à l’échelle régionale, cette notion n’a plus beaucoup de signification. La position intermédiaire de la France est intéressante, située entre des zones reconnues classiquement de forte et de faible prévalence.
Le nombre de cas est certes en augmentation depuis près de vingt ans, mais cela peut être expliqué par un diagnostic qui se fait de plus en plus tôt et plus facilement qu’auparavant, ainsi qu’une espérance de vie plus longue. En effet une évolution en termes de prévalence est constatée avec une estimation à environ 40 pour 100 000 habitants entre les années 1960 et 1990, atteignant près de 155,6 en 2012. Concernant l’incidence, elle a été évaluée à 4,3 pour 100 000 habitants en 2000, passant à 8,5 en 2008 .

Nouveaux traitements de la SEP

Teriflunomide (Aubagio®) : Le Teriflunomide ou Aubagio® correspond au métabolite actif du Léflunomide (Arava®) possédant une action immunosuppressive sélective. L’AMM du Teriflunomide est assez large et concerne le traitement des adultes atteints de formes rémittentes de SEP . Il est administré à la dose de 14 mg par jour en per os dans le traitement des formes RR. Son mode d’action dans la SEP est mal connu mais il pourrait agir en modifiant le processus inflammatoire par une réduction du nombre de lymphocytes (Vidal). Il agit essentiellement sur les capacités de prolifération des lymphocytes B et T . Aubagio® est contre-indiqué en cas de grossesse ou d’allaitement (Vidal). Les femmes en âge de procréer doivent utiliser une contraception efficace (Vidal) pendant et après traitement jusqu’à l’obtention de concentration plasmatiques dépourvues de risque pour un fœtus.
La tolérance est en général très bonne, on peut noter néanmoins une augmentation des transaminases ASAT / ALAT nécessitant une surveillance du bilan hépatique de manière très régulière initialement, ou encore de très rares cas de dermatoses bulleuses pouvant être sévère et d’alopécie. Son élimination est très lente, en effet le Teriflunomide persiste dans le sang pendant environ 8 mois voire jusqu’à 2 ans après son arrêt (Vidal). Ce traitement est le seul à bénéficier d’un antidote permettant l’évacuation accélérée du produit par Colestyramine ou charbon activé pouvant être utile dans certaines circonstances comme une grossesse, des effets secondaires, l’association d’une autre thérapeutique contre-indiquée.
Diméthyl fumarate (Tecfidera®) : Le Diméthyl fumarate (DMF) ou Tecfidera® possède un effet anti-inflammatoire et immunomodulateur, diminuant l’activité des cellules du système immunitaire (Vidal) mais son mode d’action n’est pas totalement élucidé dans la SEP. Il est utilisé à la dose de 240 mg deux fois par jour per os en entretien, avec une dose initiale à 120 mg deux fois par jour pendant 7 jours dans le traitement des adultes atteints de SEP-RR. Quelques rares cas de LEMP ont été rapportés sous DMF imposant une surveillance stricte des facteurs prédictifs de la développer entres autres. Une IRM initiale de référence (datant de moins de 3 mois) doit être disponible avant de débuter le traitement ainsi qu’un hémogramme avec numération des lymphocytes et réévaluation tous les 6 à 12 mois (Vidal). Toute suspicion de LEMP impose l’arrêt du traitement jusqu’à preuve du contraire . Les autres effets secondaires potentiels ne sont pas graves et sont caractérisés par des bouffées vasomotrices ou des troubles digestifs comprenant douleurs abdominales et troubles du transit surtout dans les 3 premiers mois n’entrainant que très rarement l’arrêt du traitement et étant améliorés par une prise au moment des repas (Vidal).
Alemtuzumab (Lemtrada®) : Alemtuzumab ou Lemtrada® est un anticorps monoclonal humanisé dirigé contre le CD52, ayant prouvé une efficacité importante dans la SEP rémittente. Lemtrada® entraine une déplétion rapide importante des lymphocytes B et T .
L’administration de ce médicament consiste en 5 jours de cure à 12 mg en intraveineuse la première année suivis de 3 jours la deuxième année. On constate à un mois de chaque cure, le niveau le plus bas des lymphocytes, correspondant à un niveau proche de la déplétion complète. La repopulation des lymphocytes B sera plus rapide (3 mois) que celle des lymphocytes T et en particulier T CD4+ (plus d’1 an). Il est possible de renouveler des cures ultérieurement selon l’activité de la maladie.
Néanmoins, la prise en charge à l’hôpital a été restreinte du fait d’effets secondaires majeurs résidant dans le risque de développement d’une auto-immunité (dysthyroïdie et thrombopénie) induite avec un pic maximal de survenue durant la troisième année soit après la fin du traitement. Un plan de gestion des risques a été mis en place et comprend avant le début : la mise à jour du calendrier vaccinal, l’exclusion des maladies actives notamment infectieuses comme les hépatites, l’infection par le VIH ou la tuberculose. Les patients traités par Lemtrada® doivent recevoir la carte et le guide patient et être informés des risques (Vidal). Suivis clinique et biologique doivent être stricts avec des analyses mensuelles pour s’assurer de l’absence de thrombopénie et trimestrielle pour le bilan thyroïdien.
Daclizumab (Zinbryta®) : En mars 2018 : retrait volontaire à l’échelle mondiale du Zinbryta® lié à des préoccupations quant à son innocuité (8 cas d’inflammation cérébrale, c’est-à-dire, encéphalite et méningo-encéphalite constatés en Europe). Ocrelizumab (Ocrevus®) :La partie III y sera entièrement consacrée.

Ocrevus®, résumé des caractéristiques

Le titulaire de l’autorisation de mise sur le marché à la date du 8 janvier 2018 est le laboratoire Roche ou juridiquement F. Hoffmann – La Roche, en France. Roche est une entreprise pharmaceutique suisse dont le siège est situé à Bâle. Numéro un mondial dans le développement de médicaments contre le cancer ainsi qu’en virologie, la société est présente dans près de 150 pays dans le monde.
Le médicament Ocrevus® 300 mg, dont la molécule active porte le nom d’Ocrelizumab, se présente sous forme d’une solution à diluer pour perfusion, contenue dans un flacon en verre de 10 mL, à une concentration de 30 mg / mL. La concentration finale du produit après dilution étant d’environ 1,2 mg / mL. Il s’agit d’un anticorps monoclonal humanisé recombinant anti-CD20, produit dans des cellules d’ovaire de hamster chinois par la technologie de l’ADN recombinant. Dans la liste des excipients présentés, on retrouve : l’acétate de sodium trihydraté, l’acide acétique glacial, le tréhalose dihydraté, le polysorbate 20 et l’eau pour préparation injectable .
Faisant parti de la catégorie des médicaments biologiques, Ocrevus® est soumis à une traçabilité stricte: le nom de marque et le numéro de lot du produit administré doivent être clairement enregistrés afin d’assurer son suivi et sa sécurité d’emploi.

Table des matières

Introduction
Partie I : Physiopathologie de la sclérose en plaques
1 – Sclérose en plaques : les bases
A / Système nerveux central, neurones et gaine de myéline
B / Implication du système immunitaire ou SI dans la maladie
C / Epidémiologie de la sclérose en plaques
D / Facteurs de risque
E / Anatomie pathologique
F / Signes cliniques
a. La poussée
b. Les signes en dehors des poussées
c. Les symptômes
G / Formes cliniques
H / Evolution et complications
2 – Point de vue médical : comment détecter une SEP ?
A / Etablissement du diagnostic
B / Arguments cliniques
C / Arguments paracliniques
D / Diagnostics différentiels
Partie II : Thérapeutiques actuelles
1 – Traitements pharmacologiques à visée étiologique
A / Traitement des poussées
B / Traitements de fond
a. Immunomodulateurs de première génération
1 – Interférons-bêta ou IFN-bêta
2 – Acétate de glatiramère (Copaxone®)
3 – Interférons-bêta vs Copaxone®
b. Immunosuppresseurs de première génération
1 – Azathioprine (Imurel®)
2 – Méthotrexate (Novatrex®)
3 – Mitoxantrone (Elsep®)
4 – Cyclophosphamide (Endoxan®)
c. Immunosuppresseurs de seconde génération
1 – Natalizumab (Tysabri®)
2 – Fingolimod (Gilenya®)
d. Nouveaux traitements de la SEP
1 – Teriflunomide (Aubagio®)
2 – Diméthyl fumarate (Tecfidera®)
3 – Alemtuzumab (Lemtrada®)
4 – Daclizumab (Zinbryta®)
5 – Ocrelizumab (Ocrevus®)
e. Autres traitements utilisés dans le traitement de la sclérose en plaques
1 – Biotine (Qizenday®)
2 – Cladribine (Mavenclad®)
3 – Siponimod
f. Avant la mise en place d’un traitement de fond
g. Stratégies thérapeutiques
2 – Traitement des symptômes
A/ La fatigue
B/ Les douleurs
C/ L’ataxie et les troubles cérébelleux cinétiques
D/ Les troubles de la marche
E/ Les troubles vésico-sphinctériens
a. Traitement de l’hyperactivité vésicale
b. Traitement de la dysurie
c. Traitement de la rétention urinaire chronique
d. Traitement de l’infection urinaire au cours de la sclérose en plaques
F/ Les troubles sexuels
Partie III : Historique d’Ocrevus® et sa place actuelle dans la thérapeutique de la sclérose en plaques
1 – Ocrevus®, résumé des caractéristiques
A / Description
B / Conditions de prescription, de délivrance et de conservation
C / Mécanisme d’action
D / Indications thérapeutiques
E / Posologie et mode d’administration
F / Propriétés pharmacologiques
a. Etude OPERA en deux études de phase III
b. Etude ORATORIO en une étude de phase III
G / Propriétés pharmacocinétiques (PK)
H / Contre-indications
I / Précautions
a. Populations particulières
b. Cancers
c. Déficits immunitaires sévères
d. Doses retardées ou oubliées
e. Réactions d’hypersensibilité
f. Vaccins
g. Conduite de véhicule et utilisation de machines
J / Interactions avec d’autres médicaments
K / Fertilité, grossesse et allaitement
L / Effets secondaires
a. Réactions associées à la perfusion (RAP), définition
b. Infections
1 – Infection des voies respiratoires
2 – Herpès
c. Anomalies biologiques
1 – Immunoglobulines
2 – Lymphopénie
3 – Neutropénie
4 – Autre
M / Surdosage
2 – Place d’Ocrevus® dans la prise en charge actuelle de la sclérose en plaques
A / Parcours d’Ocrevus® dans le reste du monde (quelques dates)
a. 28 mars 2017
b. 15 aout 2017
c. 28 septembre 2017
d. 10 novembre 2017
e. 15 février 2018
f. 14 juin 2018
B / Parcours d’Ocrevus® en France
a. ATU de cohorte : octroi du 7 décembre 2017 au 23 février 2018
b. AMM délivrée le 8 janvier 2018
c. Avis de la commission de transparence (CT) du 30 mai 2018 / SEP-R
d. Avis de la commission de transparence (CT) du 11 juillet 2018 / SEP-PP
e. Arrêté du journal officiel (JO) du 22 février 2019
Partie IV : Ouverture sur une prise en charge de la sclérose en plaques à l’officine
1 – Prise en charge pluridisciplinaire
A / Professionnels impliquées dans le bilan initial, les traitements et le suivi
B / Professionnels de santé à recourir selon besoins
2 – Education thérapeutique (ETP)
3 – La sclérose en plaques à l’officine
A / Sclérose en plaques : prise en charge pluridisciplinaire
B / Ce que le pharmacien d’officine peut apporter aux patients SEP
C / Entretiens à l’officine
a. Entretien d’instauration / changement de thérapeutique de fond
b. Entretien suite à un évènement particulier (poussée, voyage…)
c. Entretien annuel
D / Associations de patients et réseaux
a. Quelques associations
b. Quelques réseaux
c. Administrations : liens utiles
Conclusion