Place de la PCR oropharyngée Kingella kingae, dans les suspicions d’infections ostéo-articulaires

Introduction

L’infection ostéo-articulaire (IOA) aiguë communautaire, est une pathologie plus fréquente chez les enfants, notamment ceux de moins de 5 ans. Elle survient habituellement de façon sporadique, chez des enfants par ailleurs en bonne santé. Son incidence en Europe varie de 1,4 à 22 cas pour 100 000 enfants selon les pays, le type d’atteinte ostéo-articulaire, et la méthode de détection utilisée (1–3). Kingella kingae (KK) est un germe de la flore oropharyngée, porté asymptomatiquement par les jeunes enfants, pouvant être à l’origine d’infections invasives (IOA, endocardites…). Depuis une dizaine d’années, KK est reconnue comme la principale cause, dans les pays développés, des IOA chez des enfants âgés de 6 à 48 mois (2,4–12), et ceci en grande partie grâce au développement de la biologie moléculaire par réaction de polymérisation en chaîne (PCR). L’infection invasive à KK a une distribution par âge qui est similaire à celle du portage oropharyngé chez les jeunes enfants de ce germe, ce qui suggère qu’elle se fait à partir de la muqueuse oropharyngée, par dissémination hématogène, jusqu’aux tissus squelettiques (3,5,6,13–15). Cette dissémination semble être facilitée par des infections virales ORL préalables ou concomitantes, telles que les rhinovirus ou les entérovirus, altérant ainsi la muqueuse des voies aériennes supérieures et facilitant la pénétration sanguine de KK (1,4–6,11,14,16,17). Les IOA restent une cause importante de morbidité et peuvent provoquer des séquelles compromettant le développement et la fonctionnalité de l’os ou de l’articulation atteints (1,16–19). D’où l’enjeu diagnostique et thérapeutique, qui doit rester une préoccupation importante des médecins. Mais le diagnostic d’IOA est difficile, il repose à la fois sur la suspicion clinique par l’interrogatoire et l’examen clinique, mais aussi sur les analyses biologiques et l’imagerie. Le diagnostic s’avère encore plus délicat dans les IOA à KK. En effet, la présentation clinique est souvent subtile : le patient est bien souvent pauci symptomatique, peu ou pas fébrile, avec un état général préservé et une impotence fonctionnelle qui peut être partielle. La paraclinique est elle aussi parfois mise à défaut, les marqueurs inflammatoires biologiques sont peu élevés même à la phase aiguë, et on note un retard de diagnostic de plusieurs jours en imagerie, nécessitant une perspicacité élevée du clinicien (4,9,16,20). La recherche de KK par culture du liquide articulaire ou de la biopsie osseuse est lente et difficile. La technique par PCR a permis de corriger le diagnostic microbiologique dans bon nombre d’IOA qui, jusqu’alors, étaient considérées sans germe (5,8,9,21,22). Encore faut-il qu’un prélèvement puisse 2 être réalisé, ce qui est facile dans les arthrites des grosses articulations mais rarement fait dans le cadre des ostéomyélites ou des arthrites des petites articulations. La concomitance d’une IOA suspectée sur des critères cliniques, biologiques, radiologiques, et d’un portage oropharyngé de KK a été montré comme étant une bonne approche du diagnostic étiologique de l’IOA (5,13–15). Compte tenu de la morbidité potentielle et des difficultés d’un diagnostic, la PCR oropharyngée KK dans les IOA de l’enfant, pourrait avoir un bénéfice pour un diagnostic précoce et une optimisation thérapeutique, essentiels à un meilleur pronostic. Cet outil a été utilisé dans le service des urgences pédiatriques du Centre Hospitalier Universitaire (CHU) Nord de Marseille depuis plusieurs années, dans les suspicions d’IOA du jeune enfant. Nous en rapportons ci-dessous les données. 

Quelques notions sur les infections ostéo-articulaires à Kingella kingae

Kingella kingae 

kingae (KK) est une espèce qui a été décrite pour la première fois dans les années 1960 par Elizabeth O. King, aux Etats-Unis à Atlanta, en isolant cette nouvelle bactérie du sang, de la gorge, du liquide articulaire et des exsudats osseux. Initialement attribuée au genre Moraxella et désignée Moraxella kingii, elle a ensuite été placée dans un genre distinct et renommée Kingella kingae en 1976. Kingella est un coccobacille encapsulé bêta-hémolytique appartenant à la famille des bactéries à gram négatif Neisseriaceae (17), et le genre Kingella comprend 5 espèces reconnues, plus ou moins invasives : K. kingae, K. denitrificans, K. oralis, K. potus, K. negevensis (23). Cette bactérie se présente sous forme de paires ou de chaînes courtes de 4 à 8 coccobacilles dodus (figure 1). Elle fait partie du type bactérien microaérophile, non mobile et non sporulée (6), et est identifiée par sa bêta-hémolyse typique et ses caractéristiques biochimiques (catalase négative et oxydase positive). Kingella kingae est une bactérie naturellement sensible aux pénicillines, ce qui la rend dans la très grande majorité des cas sensible aux bêtalactamines et notamment à l’amoxicilline. Toutefois, la production clonale de bêtalactamases a été signalée dans certains isolats, avec une prévalence locale variable, 5 cas en Islande, et une seule souche résistante décrite en France (24). Une résistance naturelle de K. kingae au triméthoprime-sulfaméthoxazole a été rapportée, ainsi qu’à la ciprofloxacine, à la vancomycine et à la clindamycine (6). Pendant les trente années qui ont suivi sa description, la bactérie était considérée comme une cause rare de pathologies humaines responsables d’infections squelettiques ou d’endocardites. Or, depuis le début des années 1990, un nombre croissant de cas d’infections à KK a été signalé aux Etats-Unis, en Amérique du Sud, en Europe Occidentale, au Moyen-Orient et en Australie. Les IOA à KK ont été peu décrites avant les années 1990 car c’est une bactérie exigeante, difficile à isoler en culture sur des milieux solides standards (1,20), nécessitant l’utilisation d’un milieu sélectif approprié de type sang-agar enrichi en vancomycine pour l’isoler du reste du microbiote oropharyngé. C’est pourquoi, on ne peut pas encore estimer la fréquence exacte des IOA à KK, notamment dans les pays n’ayant pas recours aux techniques de biologie moléculaire. 4 Pendant de nombreuses années, Staphylococcus aureus, Streptococcus pneumoniae et Haemophilus influenzae de type B étaient considérés comme les principaux agents étiologiques des IOA chez les jeunes enfants. Avec la vaccination large contre Haemophilus influenzae b et contre certains sérotypes de pneumocoque, Staphylococcus aureus reste le micro-organisme le plus impliqué dans l’IOA chez les enfants de tous âges. Kingella kingae n’est donc pas un nouveau pathogène en tant que tel, mais sa meilleure reconnaissance comme agent d’infection invasive est multifactorielle, et passe par : l’amélioration de la couverture vaccinale (réduisant le nombre d’infections invasives à Haemophilus influenzae type b et à Streptococcus pneumoniae), l’optimisation des techniques de culture bactériologique, la sensibilisation des cliniciens à la pathogénie du germe, mais surtout par le développement de la biologie moléculaire depuis le milieu des années 90 dans les pays développés, comme aux Etats-Unis, France, Suisse ou encore en Israël (6). C’est donc à partir des années 2000 que KK est reconnue comme l’étiologie principale des IOA chez les jeunes enfants de moins de 4 ans. 

Physiopathologie des infections ostéo-articulaires à Kingella kingae 

Portage Kingella

 kingae est portée de manière asymptomatique dans l’oropharynx des jeunes enfants. Le taux de portage oropharyngé de KK par des enfants de 6 à 48 mois varie de 5 à 23% selon les études, et est de l’ordre de 7 à 8% en moyenne. Plus de 70% des jeunes enfants sont colonisés par KK au moins une fois par an et la même souche de KK est capable de persister dans les voies respiratoires des enfants pendant au moins 2 mois (6). Le portage de KK varie en fonction de l’âge : le germe n’est généralement pas isolé dans l’oropharynx avant l’âge de 6 mois (13), le portage augmente ensuite chez les nourrissons avec un pic entre 12 et 24 mois (11,21), puis diminue significativement à l’âge de 30 mois (26). Il a également été constaté que la fréquentation d’une garderie augmente le taux de portage jusqu’à 4 fois (12,21,26), ce qui suggère une transmission facile d’enfant à enfant par contact intime et un risque potentiel épidémique d’infections invasives à KK . Le taux de portage est également variable en fonction de la méthode de détection bactérienne utilisée. En effet, celui-ci est plus élevé si on utilise une PCR, notamment avec une PCR spécifique de l’espèce KK, par rapport aux techniques classiques de culture malgré lors optimisation (28). Cependant, on peut imaginer que le portage peut être surestimé si le test ne cible pas spécifiquement l’espèce KK (23).

Du portage à l’infection 

Des études en Europe et en Israël ont suggéré une forte association entre le portage oropharyngé de KK et le risque d’IOA chez les jeunes enfants (5,13–15) : KK se propage par voie hématogène (3), plus rarement par contiguïté ou inoculation directe (post traumatique ou post chirurgie), jusqu’aux tissus osseux et articulaires. Ce concept est soutenu par la similitude génotypique des souches isolées sur des prélèvements de gorge et de celles isolées dans des échantillons de sang, d’os ou de liquide synovial (6,14,15). Une étude prospective française menée par Basmaci et al., publiée en 2012 constate que les deux tiers des patients atteints d’arthrite à KK avaient une culture positive dans la gorge, qui était 5,6 fois plus sensible que la culture du liquide articulaire pour isoler KK (66,7% contre 11,9% respectivement, p <0,001), ce qui renforce l’hypothèse que la colonisation de l’oropharynx est la première étape de l’invasion de KK (15). Le pic d’incidence de nombreuses infections virales respiratoires coïncide à la fois avec l’âge du portage, mais aussi avec les infections invasives à KK, principalement rapportées pendant l’automne 6 et l’hiver (4,8,16,24). Il semble que les dommages de la muqueuse oropharyngée causés par une maladie virale facilitent l’entrée de KK dans la circulation sanguine (1,4–6,11,14,16). Ainsi un lien a été établi entre les infections virales et les infections invasives à KK, notamment avec le rhinovirus humain (24), le Herpes Simplex Virus (HSV), les coxsackies et entérovirus responsables du syndrome pieds mains bouche, ou encore le Varicelle Zona Virus (VZV) et plus rarement le virus de la grippe (4,5,17). La présence de KK dans la flore oropharyngée n’est pas toujours suivie d’une infection invasive. En effet, le risque de développer une IOA est estimé à moins de 1% chez les enfants colonisés à KK, âgés de 6 à 48 mois. Il n’y a pas non plus de différence de charge bactérienne oropharyngée entre les porteurs sains et les enfants malades (29). Le risque d’infection invasive à KK avant 6 mois ou après 4 ans est rare (16). Les anticorps maternels semblent protéger contre les infections invasives au cours des 6 premiers mois de la vie, puis l’acquisition d’un portage respiratoire, entre 6 et 48 mois, déclencherait une réponse immunitaire mais encore immature à cet âge, en particulier dans le développement d’anticorps spécifiques (22,25). Enfin, KK possède des facteurs de virulence qui lui sont propres. Une toxine nommée RTX a une cytotoxicité sur multiples cellules humaines, mais plus spécifiquement sur les cellules synoviales et les macrophages, ce qui est conforme aux observations cliniques (30). 

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