Physiopathologie de la réponse cardiaque à la stimulation β-adrénergique

Récepteurs β-adrénergiques 

Gènes et expression des récepteurs β-adrénergiques Trois sous-types de récepteurs β-adrénergiques, β1, β2 et β3 ont été décrits,2 codés respectivement par les gènes ADRB1, ADRB2 et ADRB3. Un 4ème sous-type a été proposé mais correspond à un état particulier du récepteur β1-adrénergique. 9 La localisation chromosomique chez l’homme diffère selon le type de récepteur βadrénergique : 10q24-q26 pour le récepteur β1, 5q31-q32 pour le récepteur β2, 8p12-p11.2 pour le récepteur β3. ADRB11 et ADRB2 sont des gènes monoexons alors que ADRB3 comporte 3 exons et 2 introns chez la souris et le rat, 2 exons et 1 intron chez l’homme.

L’épissage alternatif de ces introns avant la traduction en protéines aboutit à 2 isoformes du récepteur β3-adrénergique dont l’un pourrait être sujet à la déphosphorylation (cf infra).10 Les récepteurs différents β-adrénergiques sont exprimés dans de nombreux tissus (foie, œil, muscles lisses,…). Au niveau du cœur, le récepteur β1-adrénergique est présent dans toutes les régions du cœur, le récepteur β2 est principalement localisé dans les oreillettes et les ventricules, enfin le récepteur β3 est surtout exprimé au niveau des ventricules. Les récepteurs β-adrénergiques du cœur adulte sain sont à 80% de type β1 et pour 20% de type β2. 7, 9, 11 Le récepteur β3-adrénergique est très peu exprimé dans le cœur sain9 mais sa proportion augmente dans le cœur sénescent8 ou en cas d’atteinte septique, diabètique2 , ou en cas d’insuffisance cardiaque. 12, 13 Les récepteurs β2 et β3-adrénergiques sont localisés sur les terminaisons postganglionnaires au niveau pré- et post-synaptique alors que le récepteur β1- adrénergique est exclusivement post-synaptique. Physiopathologie de la réponse cardiaque à la stimulation β-adrénergique 

Structure des récepteurs β-adrénergiques

Les récepteurs β-adrénergiques font partie de la famille des récepteurs couplés aux protéines G.9 Il s’agit de structures protéiques à 7 domaines transmembranaires hydrophobes de 22 à 28 acides aminés reliés entre eux en intra- et extra-cellulaire par des boucles hydrophiles (Figure 1). 14 L’extrémité N-terminale (ou amino-terminale) de la protéine se situe du côté extracellulaire et comporte deux sites de N-glycosylation. Du côté extracellulaire, le site de fixation pour le ligand est formé par 3 domaines transmembranaires et 1 pont disulfure.

L’extrémité C-terminale (carboxy-terminale) de la protéine se situe du côté intracellulaire et peut comporter des sites de phosphorylation.10 Du côté extracellulaire, le récepteur interagit avec une protéine G de type stimulatrice (Gs) ou inhibitrice (Gi). Figure 1 : Structure primaire du récepteur β-adrénergique humain. Reproduit d’après Stroberg et al.14 Les lettres correspondent aux acides aminés du récepteur β3, en noirs les communs avec les autres soustypes. 

Polymorphisme des récepteurs β-adrénergiques

Plusieurs polymorphismes nucléotidiques ou SNP (single nucleotide polymorphism) ont été décrits sur les récepteurs β-adrénergiques de type β1 ou β2. 15 Ces mutations sur un nucléotide peuvent changer un acide aminé clé de la protéine et ainsi moduler le couplage des récepteurs aux protéines G ou influencer la désensibilisation et l’internalisation des récepteurs. Le polymorphisme β1 Arg389Gly (substitution d’une arginine par une glycine en position 389) affecte une portion du récepteur β1-adrénergique impliquée dans la liaison aux protéines G. 

La présence de l’allèle codant pour une arginine Arg389 est liée à une réponse inotrope et chronotrope positive plus importante après stimulation par dobutamine chez des sujets traités par inhibiteurs des récepteurs β-adrénergiques (β-bloquants). 9, 16 Les études cliniques restent discordantes quant à l’impact sur l’évolution clinique des patients.15 Les sujets porteurs du polymorphisme Arg389 amélioreraient plus leur fraction d’éjection ventriculaire gauche (FEVG) sous β-bloquant que les sujets porteurs de Gly389.17 Le polymorphisme β2 Glu27 (allèle codant pour un acide glutamique au lieu d’une glutamine en position 27) est l’un des principaux décrits pour le récepteur β2-adrénergique.

Les patients porteurs de l’acide glutamique traités par β-bloquants au long cours ont une réponse chronotrope positive résiduelle à la dobutamine supérieure à ceux porteurs de la glutamine.16 Ils évoluent en revanche plus souvent vers la dilatation ventriculaire gauche après un infarctus du myocarde.