Physiologie du système artériel

Structure vasculaire

La paroi artérielle est formée de trois tuniques morphologiquement distinctes, de la lumière vers l’extérieur des vaisseaux : l’intima, la média et l’adventice (Figure 1).  L’adventice : représentant la couche la plus externe des vaisseaux sanguins, est composée de collagène, de fibroblastes et d’éléments lymphatiques et nerveux.  La média : elle constitue la couche la plus épaisse et confère aux artères deux propriétés importantes : l’élasticité et la contractilité. Elle est principalement formée de cellules musculaires lisses, indispensables pour la relaxation et la contraction des artères, et d’une matrice extracellulaire constituée de fibres d’élastine et de collagène.  L’intima ou endothélium : représentant la couche la plus interne des vaisseaux, est constitué d’une couche monocellulaire de cellules endothéliales et d’une fine couche de tissu conjonctif formant la base extracellulaire (collagène, glycoprotéines). Les cellules endothéliales sont directement en contact avec le sang circulant ce qui leur confère un rôle primordial dans l’homéostasie vasculaire. Figure 1 : Représentation schématique des différentes tuniques de la paroi artérielle 

Le réseau artériel

La structure et l’importance de ces différentes tuniques varient en fonction des secteurs artériels ce qui confère à ces derniers des caractéristiques bien particulières. Nous pouvons donc diviser le système artériel, en fonction des propriétés mécaniques et structurales de la paroi artérielle, en deux secteurs : * Les artères de conductance, élastiques et de gros calibre, dont la paroi est relativement mince par rapport à leur diamètre, et leur tunique moyenne, constituée de feuillets musculo-élastiques, contient plus de fibres élastiques que de cellules musculaires lisses. De ce fait, elles opposent une très faible résistance au débit sanguin et se dilatent pour laisser passer un volume accru de sang au moment de l’éjection ventriculaire. * Les artères de résistance, musculaires, de moyens ou de petits calibres. Leur paroi est relativement épaisse par rapport à leur diamètre, principalement à cause de la quantité importante des cellules musculaires lisses. Elles subissent donc plus de contraintes physiques du flux sanguin par rapport aux artères de conductance, en raison de leur moindre élasticité. Ces artères se divisent ensuite pour former des artérioles, de plus petits diamètres, qui ont une composition semblable à celle des artères musculaires et qui jouent un rôle important dans la régulation de la pression artérielle. Les plus petites artérioles déversent leur contenu dans le réseau capillaire. Les capillaires étant de très fins vaisseaux d’environ 5 à 8 µm de diamètre, sont constitués uniquement d’une couche de cellules endothéliales avec une lame basale et quelques fibres de collagène. La structure de ces capillaires est adaptée à leur fonction fondamentale qui est de permettre les échanges de substances entre le sang et les tissus vascularisés.

La fonction endothéliale 

L’endothélium vasculaire 

L’endothélium vasculaire a initialement été décrit comme une simple interface entre le sang et les tissus dont le principal rôle se limitait à celui d’une barrière sélective servant à prévenir la diffusion des macromolécules du sang vers le milieu interstitiel. Par la suite, il s’est rapidement avéré que, de par sa localisation stratégique dans les vaisseaux, cette paroi jouait diverses fonctions comprenant le contrôle du tonus vasculaire, de la perméabilité endothéliale, l’agrégation plaquettaire mais aussi l’adhésion des plaquettes et des leucocytes, la prolifération des cellules musculaires lisses et la régulation de divers paramètres plasmatiques et de la fibrinolyse (Busse et Fleming, 1995; Vanhoutte, 1989). Actuellement, l’endothélium est perçu comme un véritable organe endocrinien qui intervient directement dans la régulation de plusieurs processus biologiques, lesquels ont un impact certain sur la structure et l’activité vasculaire et donc sur la santé vasculaire. Par ailleurs, les cellules endothéliales réagissent à de nombreuses molécules transportées par le sang, au contact avec des éléments figurés et enfin aux variations de pression de tension (strain) et de contrainte de cisaillement que le flux et la pression sanguine exerce sur la paroi des vaisseaux. De façon générale, le fonctionnement normal de la paroi artérielle dépend de différents facteurs de régulation, regroupés en facteurs endothéliumdépendants, d’origine endothéliale, et en facteurs endothélium-indépendants, d’origine sanguine, musculaire lisse et nerveuse. Cette grande variabilité dans les mécanismes de régulation du tonus vasculaire traduit une certaine plasticité et adaptabilité fonctionnelle de la paroi vasculaire.

Fonctions de régulation de l’endothélium

Le tonus artériel, qui représente l’état de contraction ou de relâchement de la paroi musculaire des artères, peut être régulé par de nombreux facteurs vasoconstricteurs ou vasodilatateurs endothéliaux. Les facteurs vasoconstricteurs sont le monoxyde d’azote 20 (NO), la prostacycline (PGI2) et le facteur hyperpolarisant dérivé de l’endothélium (EDHF). Les facteurs vasoconstricteurs sont principalement composés de thromboxane A2 (TXA2), des espèces réactives oxygénées (ERO), sous forme d’anions superoxydes, de l’endothéline-1 (ET-1), de la prostaglandine H2 (PGH2) et de l’angiotensine II (Figure 2) (Vanhoutte 1989). 

Facteurs endothéliaux vasodilatateurs

L’activation de la cellule endothéliale, par un stimulus mécanique (pression artérielle, forces de cisaillement) ou humoral (hormones…), entraîne la synthèse et le relarguage de facteurs relaxants conduisant à la relaxation de la cellule lisse sous-jacente (Vanhoutte, 2012). Par ailleurs, expérimentalement, l’acéthylcholine (ACh) représente l’un des stimuli les plus utilisés pour l’étude de la vasorelaxation endothélium-dépendante chez l’homme mais également chez l’animal. Les propriétés vasodilatatrices des artères sont régulées principalement par trois voies (Figure 3). 21 Figure 3 : Les différentes voies de régulation de la vasorelaxation (Boulanger and Vanhoutte, 1997). La prostacycline PGI2 active l’adénylate cyclase qui augmente la production d’AMPc. Le NO active la guanylate cyclase et le niveau de GMPc. L’EDHF active les canaux potassiques sensibles au Ca2+ sur la cellule musculaire lisse. AA : acide arachidonique ; NOS : NO synthase ; L-arg : L-arginine ; X : précurseur inconnu.  La voie des prostacyclines (PGI2) ou COX : La PGI2 est synthétisée au niveau endothélial par les cyclooxygénases endothéliales (COX-1) à partir de l’acide arachidonique (AA). Les phospholipides membranaires vont être utilisées par la phospholipase A2 (PLA2) pour libérer l’AA, substrat de la COX-1. La production de PGI2 est activée par différents facteurs, tels que l’hypoxie, les contraintes 22 de cisaillement, la bradykinine. Elle est dépendante de la concentration intracellulaire de Ca2+ .  La voie du facteur hyperpolarisant dérivant de l’endothélium (EDHF) L’EDHF est actuellement défini comme une combinaison de médiateurs et de processus coordonnés par la stimulation de l’endothélium, induisant une relaxation vasculaire via des mécanismes d’augmentation de conductance potassique et d’hyperpolarisation des cellules musculaires lisses vasculaires (Fleming and Busse, 2003). Toutefois, les bases moléculaires de ces relaxations ne sont pas encore bien déterminées puisqu’elles varient en fonction de plusieurs paramètres tels que le lit vasculaire, l’espèce, le sexe, le vieillissement, la pathologie…(McGuire et al., 2001).  La voie du NO Le NO représente le médiateur primaire des relaxations endothélium-dépendantes au niveau des artères de gros calibre. Ainsi, en conditions physiologiques, la voie du NO est prédominante par rapport aux autres voies. Par ailleurs, le NO endothélial peut diffuser vers les couches cellulaires sous-jacentes et exercer localement plusieurs effets. Il peut inhiber le tonus vasculaire, la migration et la prolifération des cellules musculaires lisses ainsi que la synthèse de protéines de la matrice extracellulaire (Yetik-Anacak et Catravas, 2006). Au niveau des cellules musculaires lisses, le NO se fixe sur la guanylate cyclase, sa principale cible, entraînant une augmentation de son activité de conversion de la guanosine triphosphate (GTP) en guanosine monophosphate cyclique (GMPc) (Figure 3). L’afflux de GMPc dans les cellules musculaires lisses provoque alors une réduction du Ca2+ intracellulaire, entraînant une relaxation des fibres musculaires lisses vasculaires, via une diminution de l’état contractile et/ou une hyperpolarisation cellulaire (Friebe et 23 Koesling, 2003). Par ailleurs, l’augmentation du GMPc active la protéine kinase C (PKC) provoquant ainsi la phosphorylation des protéines impliquées dans les processus de relaxation musculaire, de prolifération cellulaire, d’agrégation plaquettaire et d’expression de molécules d’adhésion (Schlossmann et al., 2003).

Le NO : principal acteur dans la vasorelaxation

Le NO est une molécule de signalisation ubiquitaire générée par la famille des NO synthases (NOS) pouvant agir de manière paracrine ou autocrine. Les NOS utilisent la Larginine, l’oxygène et la NADPH (Nicotilamide Adénine Dinucléotide Phosphate) pour aboutir à la formation du NO et de la L-citrulline (Figure 4). Figure 4 : Réaction de synthèse du monoxyde d’azote (NO) par les différents isoformes de Nitric Oxyde Synthase (NOS) ; nNOS, Nitric Oxyde Synthase neuronale ; iNOS, Nitric Oxyde Synthase inductible ; eNOS, Nitric Oxyde Synthase endothéliale Dans la paroi vasculaire, le NO diffuse de l’endothélium vers la cellule musculaire lisse. En milieu biologique, sa demi-vie est estimée entre 1 et 5s (voire 30s). En effet, le NO est un radical libre étant donné qu’une de ses orbitales externes contient un électron non apparié. De ce fait, il peut réagir avec les fers des noyaux hémiques, avec les dérivés de l’oxygène ainsi qu’avec les groupements thiols. Le NO est donc rapidement inactivé par les ions superoxydes ou transformé, au contact de l’oxygène, en métabolites inactifs; les nitrites (NO2 – ) et les nitrates (NO3 – ). Ces métabolites sont d’ailleurs fréquemment 24 dosés au niveau plasmatique, en tant que marqueur de biodisponibilité du NO (Bryan et Grisham 2007). Toutefois, il a été démontré que seuls les nitrites plasmatiques réflétaient véritablement des variations de la production du NO (Lauer et al., 2001). Ceci s’explique principalement par le fait que les nitrates plasmatiques peuvent varier en fonction des nombreuses sources d’apport en nitrates, indépendantes de la production de NO, en particulier par l’alimentation. De plus, les nitrites constituent le principal produit d’oxydation du NO et sont considérés comme un véritable réservoir à partir duquel le NO pourra être redistribué (Gladwin et al., 2005). Il a également été démontré que les concentrations en nitrites plasmatiques étaient bien corrélées avec les taux de NO et l’activité de la eNOS ce qui en fait un bon indicateur pour l’évaluation indirecte de la biodisponibilité du NO (Kleinbongard et al., 2003). Il existe trois isoformes de NOS dont deux sont constitutives, la Nitric Oxyde Synthase neuronale (nNOS) et la Nitric Oxyde Synthase endothéliale (eNOS), et une inductible par des cytokines ou endotoxines, la Nitric Oxyde Synthase inductible (iNOS) (Figure 4). La nNOS ou NOS 1 possède une localisation cytosolique et se retrouve essentiellement dans certains neurones centraux et périphériques. Toutefois, elle peut également être localisée au niveau de cellules non-neuronales, telles que les myocytes, les cellules épithéliales, les neutrophiles et les cellules musculaires lisses. La iNOS ou NOS 2, est exprimée dans divers types cellulaires, dont les macrophages, les neurones et les cellules endothéliales. Elle a également une localisation cytoplasmique et son activité est indépendante du calcium cytoplasmique. Elle est généralement induite suite à une stimulation par certains médiateurs impliqués dans l’inflammation tels que l’interleukine1 (IL-1), le tumor necrosis factor-α (TNFα), ou encore par des endotoxines microbiennes ou des lipopolysaccharides. Elle est régulée principalement au niveau transcriptionel et synthétise en général de fortes concentrations de NO, de l’orde du µM qui sont associées 25 à des effets bactéricides et cytotoxiques contre les micro-organismes ou les cellules tumorlaes. (Cooke et Dzau, 1997; Förstermann et Sessa, 2012). Toutefois, malgré son rôle important dans la défense de l’organisme contre les infections, l’induction excessive de cet isoforme peut être nocif dans certains cas et engendrer d’imprtants dommages tissulaires. Il a en effet été suggéré que la iNOS était impliquée dans le développement de troubles métaboliques, caractérisés par une inflammation chronique tels que l’obésité (Perreault et Marette, 2001). La eNOS, ou NOS 3, est ancrée à la membrane plasmique des cellules endothéliales des vaisseaux de gros et de moyens calibres, des myocytes cardiaques et des plaquettes (Dussaule et Chatziantoniou, 1996).