Cycle menstruel
De la puberté à la ménopause, l’ovaire présente une activité cyclique, responsable du cycle menstruel. Le cycle menstruel dure en général 28 jours. Ce cycle menstruel est sous contrôle hormonal. Durant ce cycle, on distingue : Le cycle ovarien comportant 2 phases de 14 jours : La première est la phase folliculaire (J1-J14), correspondant à la croissance des follicules jusqu’au stade de follicule mûr ; les follicules en croissance synthétisent les estrogènes. A J14, l’ovulation se produit sous l’effet du pic de LH, permettant la fin de la maturation ovocytaire et la reprise de la méiose (ovocyte II) puis la libération de l’ovocyte mature dans la trompe à partir du follicule mûr ;
La deuxième est la phase lutéale (J15-J28) correspondant à la formation du corps jaune après l’ovulation. Le corps jaune synthétise estrogènes et progestérone. En l’absence de fécondation, le corps jaune régresse en 9 à 11 jours après l’ovulation. En cas de grossesse, il persiste et se transforme en corps jaune gravidique.
Le cycle utérin : Durant le cycle menstruel, sous l’action des hormones ovariennes (estrogènes synthétisés par les follicules en croissance puis par le corps jaune ; progestérone synthétisée par le corps jaune), la muqueuse utérine se modifie : C’est le cycle utérin, durant lequel on observe les 3 phases suivantes : La phase de desquamation entre J1 et J4 du cycle : c’est la période des règles. Elle est due à une chute brutale des taux d’œstrogènes et de progestérone due à la dégénérescence du corps jaune. Ceci provoque une ischémie due aux contractions rythmiques des artérioles, entraînant une nécrose hémorragique de la zone fonctionnelle de l’endomètre, responsable de la menstruation. Il ne reste plus que la zone résiduelle, épaisse d’environ 0,5 mm, avec quelques culs de sac glandulaires ouverts dans la cavité utérine et des petits vaisseaux.
La phase de régénération/ prolifération entre J5 et J14 : La sécrétion d’estradiol stimule la croissance de l’endomètre à partir des culs de sac glandulaires ; l’épithélium de surface se reforme, les glandes et les artérioles se développent et l’activité mitotique est intense. A la fin de cette phase, l’endomètre a atteint son épaisseur maximale.
La phase de transformation/sécrétion glandulaire entre J15 et J28 : la phase de sécrétion du glycogène débute sous l’action combinée des œstrogènes et de la progestérone. Les glandes deviennent plus longues et plus sinueuses, la spiralisation des artérioles s’accentue. A partir du J22, le glycogène est excrété hors de la cellule, les glandes deviennent très contournées et la spiralisation des artérioles est maximale.
La réaction déciduale apparaît, caractérisée par la présence dans le chorion de cellules déciduales (fibroblastes modifiés, contenant du glycogène).
En l’absence de fécondation, le corps jaune régresse, il s’en suit une destruction tissulaire endométriale avec une desquamation hémorragique, un nouveau cycle commence.
En cas de grossesse, le maintien de la sécrétion hormonale par le corps jaune est responsable du maintien de l’intégrité de l’endomètre et par conséquent de l’absence de survenue des règles. Pendant le cycle utérin, on distingue une période particulière qui est la fenêtre d’implantation. C’est la période de réceptivité de l’endomètre pour l’embryon, qui est de brève durée, entre-le J19/20 et le J23 du cycle menstruel. Elle est présente à chaque cycle menstruel, indépendamment de la survenue d’une fécondation car elle dépend uniquement de la sécrétion des hormones ovariennes. Lors de cette période, l’endomètre présente certaines particularités :
Au niveau de l’épithélium de surface : modification des dispositifs de jonction intercellulaires qui deviennent plus lâches et apparition de pinopodes;
Au niveau du chorion : présence d’un œdème à J20-J21, infiltration massive de cellules immunitaires (utérine natural killer), apparition des cellules déciduales qui vont synthétiser des cytokines;
L’ensemble de ces modifications permet de faciliter l’adhésion et l’invasion de l’œuf dans l’endomètre. D’autre part, le chorion contient des cellules lymphocytaires plus ou moins abondantes (20% des cellules du chorion en fin de cycle sans grossesse et 30% des cellules en début de grossesse). La majorité de ces cellules lymphocytaires est constituée par des cellules natural killer (NK) dont les cellules utérine NK (uNK, CD56+). Dans les cycles avec grossesse, elles sont abondantes, et joueront un rôle important dans le contrôle de la migration et de l’envahissement du trophoblaste ainsi que dans le processus d’angiogenèse.
Développement embryonnaire préimplantatoire
Premières divisions : L’embryon va d’abord subir une segmentation (correspondant à une série de divisions mitotiques) qui va permettre le passage du stade de deux cellules (ou blastomères) au stade de blastocyste. Ces divisions permettent la formation de nouvelles cellules de plus en plus petites sans modification du diamètre de l’embryon, qui reste inclus dans la zone pellucide. L’embryon va être formé respectivement à 24,48 et 72 heures post-fécondation de 2,4 et 8 cellules. A 4 jours après la fécondation, l’embryon se nomme morula, et contient plus de 12 cellules. Puis, une compaction cellulaire se produit permettant le passage du stade morula au stade de blastocyste. Ainsi, le blastocyste se forme au 5ième jour. Les blastomères les plus périphériques vont établir entre eux des jonctions adhérentes, et s’aplatir, formant ainsi une couche continue se nommant trophoblaste (futur placenta).
Une cavité liquidienne se nommant blastocèle va se former et une pompe Na+/K+ ATPase va y faire entrer eau et sodium, l’afflux de liquide dans la blastocèle va distendre la zone pellucide et amorcer une phase d’expansion du blastocyste.
Les blastomères internes sans contact direct avec le milieu externe, sont regroupés au pôle embryonnaire en un massif rattaché au trophoblaste pour constituer la masse cellulaire interne (aussi appelée bouton embryonnaire qui permettra la formation du futur fœtus), surplombant le blastocèle.
Au 6ième jour le phénomène d’éclosion a lieu quand le blastocyste va se dégager de la zone pellucide : cela est rendu possible par la formation d’un orifice dans la zone pellucide par lequel le blastocyste s’échappe et qui se constitue grâce à l’action des enzymes protéolytiques produites par le trophoblaste associé au phénomène de surpression.
Migration tubaire : L’embryon migre de la trompe vers la cavité utérine en vue de son implantation. Les contractions de la paroi musculaire tubaire assurent la progression tubaire tout comme le battement des cils des cellules de l’épithélium tubaire et le flux du liquide tubaire. L’embryon parvient dans la cavité utérine au stade de blastocyste au 5ième jour de son développement.
Prééclampsie
Il s’agit à la base d’un défaut de placentation, en particulier d’un défaut de remodelage de la paroi des artères spiralées, aboutissant à une hypoxie/ischémie placentaire. C’est une maladie maternelle systémique avec une baisse de la perfusion des organes secondaire à une perturbation de la fonction endothéliale, une réaction inflammatoire massive, une hausse du stress oxydatif ou bien à une thrombophilie.
Elle survient à partir de 20 semaines d’aménorrhée, souvent au 3ième trimestre et elle est d’autant plus grave pour le pronostic fœtal qu’elle survient tôt dans la grossesse.
Chez les femmes nullipares, en bonne santé et sans antécédents familiaux notables, l’incidence de la prééclampsie est de 7% . La présence d’antécédents de prééclampsie chez un parent du premier degré augmente le risque de faire une prééclampsie sévère de 2 à 4 fois .
Physiopathologie : On retrouve plusieurs composantes dans la physiopathologie de la prééclampsie : Défaut de remodelage vasculaire placentaire : Dans la prééclampsie, l’invasion des artères spiralées par les trophoblastes extravilleux est incomplète : elle est limitée à la caduque superficielle et les segments du myomètre restent étroits et non dilatés.
Dans la vasculogenèse placentaire normale, les trophoblastes invasifs entraînent un rétrocontrôle négatif sur les molécules d’adhésion de surface des cellules endothéliales .
Dans la prééclampsie, les trophoblastes ne subissent pas cette commutation des intégrines de surface cellulaire et des molécules d’adhésion, et ne parviennent pas à envahir adéquatement les artères spiralées myométriales.
De ce fait, dans la prééclampsie, une ischémie et une hypoperfusion placentaire existent, pouvant aller jusqu’à l’infarctus placentaire. La gravité des signes cliniques semble être corrélée à l’intensité de l’hypoxie .
Dysfonctionnement endothélial maternel : on retrouve également chez la femme une dysfonction endothéliale généralisée, de nombreux marqueurs sériques de l’activation endothéliale sont perturbés chez les femmes atteintes de prééclampsie : l’antigène von willebrand, la fibronectine cellulaire, le facteur tissulaire soluble, la sélectine E soluble, le facteur de croissance dérivé des plaquettes et de l’endothéline. Problèmes Hémodynamiques : La diminution de la résistance vasculaire périphérique et de la pression artérielle qui se produit pendant la grossesse normale est généralement absente ou inversée dans la prééclampsie, et la sensibilité aux vasopresseurs tels que l’angiotensine II et la noradrénaline est exacerbée .
Localisation de CD146
CD146 est principalement localisé sur l’endothélium quel que soit le type ou le calibre des vaisseaux. Il n’est pas spécifique de l’endothélium car d’autres types cellulaires l’expriment comme les cellules cancéreuses et notamment celles du mélanome métastasant, ou les cellules musculaires lisses, ou les Lymphocytes T CD4 TH17 (sécrétant l’IL17) . CD146 est exprimé par différentes cellules ou tissus impliqués dans la reproduction :
Les trophoblastes extravilleux : Le CD146 est exprimé sur le trophoblaste extravilleux invasif, qui va permettre de coloniser la paroi des artères utérines, ce qui contribuera plus tard à assurer une bonne vascularisation placentaire indispensable pour le développement embryonnaire et fœtal. L’endomètre : Il a été montré que le CD146 est absent de l’endomètre des femmes non enceintes, et présent dans l’endomètre des femmes enceintes .
Il a également été montré que la concentration de CD146 est augmentée dans l’endomètre maternel réceptif .
De plus, les cellules souches progénitrices de l’endomètre, qui sont probablement impliquées dans la régénération cyclique de l’endomètre chaque mois, sont CD146+ entre autres.
Les gamètes : Le complexe cumulus-ovocyte : CD146 est exprimée par les cellules lutéinisantes de la granulosa et cette expression est régulée par la LH et l’hCG pendant la lutéinisation .
Une étude s’est intéressée à la composition cellulaire du liquide folliculaire ovarien, avec isolement et caractérisation par immunohistochimie des cellules obtenues. Des cellules de type fibroblastes avec des caractéristiques de cellules souches ont été obtenues qui exprimaient CD146 . A notre connaissance, la présence de CD146 sur les ovocytes n’a jamais été décrite.
Le spermatozoïde: CD146 a été retrouvé à la surface des cellules souches spermatogoniales. Cette même étude a montré qu’en culture, l’inactivation de CD146 entraine une diminution des cellules souches spermatogoniales, suggérant un rôle de CD146 dans la différenciation des spermatozoïdes .
En accord avec cette hypothèse, il a été mis en évidence que CD146 représenterait un marqueur d’un sous ensemble de spermatogonies indifférenciées .
En revanche, aucune étude n’a recherché son expression sur les spermatozoïdes. ’embryon du stade J2 au stade de blastocyste à J5 Wang et al ont étudié par RT-PCR l’expression de l’ARN messager dans les embryons de souris et les embryons humains (ces derniers étant issus de FIV et ayant eu une fécondation anormale à 3 pronucleï donc non transférables et non congelables ou alors ayant eu une fécondation normale mais étant de qualité très médiocre). Les résultats ont montré que le transcrit de CD146 est détecté dans toutes les morulas et tous les blastocystes murins et humains préimplantatoires. L’étude conclut que le CD146 pourrait avoir un rôle majeur dans l’implantation des embryons. L’étude confirme également la présence du CD146 sur les trophoblastes extravilleux.
D’autre part, Bouvier et al ont également montré que CD146 est localisé au niveau de l’embryon humain par immunohistochimie au stade J2, J3, morula et blastocyste J5. Ici les embryons utilisés avaient été congelés après FIV. Il s’agissait d’embryons surnuméraires, de qualité satisfaisante (A,B voire C), ayant eu une fécondation normale, donnés à la recherche médicale par des couples qui n’avaient plus de projet parental , ils présentaient toutes les qualités requises pour être transférés) .
Implication de CD146/CD146s en gynécologie obstétrique et en reproduction
L’implantation embryonnaire, la placentation et le bon déroulement de la grossesse dépendent d’interactions complexes entre les tissus maternel et embryonnaire ou fœtal.
L’implantation embryonnaire fait appel à de nombreux mécanismes, nécessitant un dialogue permanent entre l’endomètre et l’embryon, contrôlé par de nombreux facteurs . A chaque étape, différents acteurs entrent en jeu. Par exemple, l’adhésion de l’œuf à l’endomètre fait intervenir différentes molécules d’adhésion (E-cadhérines, sélectines…) et de nombreux facteurs tels que des cytokines (LIF, IL-6, IL-1), HLA-G, et HB-EGF. Ce dernier va par la suite activer la différenciation du trophoblaste en syncytiotrophoblaste, ce qui permettra la fixation puis l’invasion de l’œuf dans l’endomètre en particulier grâce à l’expression de différentes intégrines .L’implantation est totalement achevée avec la formation de la caduque ovulaire.
Par la suite, les trophoblastes villeux se développent, permettant un ancrage solide de l’œuf dans l’endomètre. Certaines cellules trophoblastiques vont migrer, devenir des trophoblastes extra-villeux, et coloniser la paroi des artères utérines. Ces étapes sont indispensables pour permettre la placentation et un bon développement fœtal.
Table des matières
1 INTRODUCTION
2 LA REPRODUCTION
2.1 Physiologie de la reproduction
2.1.1 Gamètes et gamétogenèse
2.1.1.1 Spermatozoïde et spermatogenèse
2.1.1.2 Ovocytes, ovogenèse et folliculogenèse
2.1.2 Cycle menstruel
2.1.3 La fécondation et les premiers stades du développement embryonnaire
2.1.3.1 Transit des spermatozoïdes dans les voies génitales féminines
2.1.3.2 La fécondation
2.1.3.3 Développement embryonnaire préimplantatoire
2.1.4 L’implantation
2.1.5 Développement du placenta : placentation
2.1.5.1 Formation du placenta
2.1.5.2 Les principales fonctions placentaires
2.2 Les pathologies obstétricales
2.2.1 Pertes fœtales
2.2.1.1 Les fausses couches spontanées (FCS)
2.2.1.2 La mort fœtale in utero
2.2.2 Prééclampsie
2.2.2.1 Définition
2.2.2.2 Physiopathologie
2.2.2.3 Tableau clinique
2.2.2.4 Complications maternelles
2.2.2.5 Complications fœtales
3 L’ASSISTANCE MEDICALE A LA PROCREATION : LA FECONDATION IN VITRO (FIV)
3.1 Définition
3.2 Étapes
3.3 Taux de réussite
3.4 Échecs d’implantation
4 CD146
4.1 Structure de CD146
4.2 Isoformes de CD146
4.2.1 Formes membranaires
4.2.2 Forme soluble
4.3 Partenaires et voies de signalisation
4.4 Localisation de CD146
4.5 Fonctions de CD146
4.6 Implication de CD146/CD146s en gynécologie obstétrique et en reproduction
4.6.1 Rôle dans l’invasion trophoblastique
4.6.2 Rôle dans l’implantation embryonnaire
4.6.3 Rôle en pathologie obstétricale : prééclampsie et pertes fœtales
5 INTERÊT DE CD146/CD146s EN AMP
5.1 Problématique
5.2 Apport de CD146 en AMP
6 CONCLUSION
7 ANNEXES
8 BIBLIOGRAPHIE
