Peptidomimétiques

Les protéines et les peptides jouent un rôle essentiel dans la quasi-totalité des processus physiologiques, ce qui fait d’eux un point de départ pour la recherche de nouveaux agents thérapeutiques. Cependant, leur utilisation pharmaceutique se heurte à de nombreuses limites. Parmi ces limitations, nous avons en premier lieu le fait que les médicaments peptidiques ne peuvent être considérés comme administrable par voie orale à cause de leur faible biodisponibilité par voie orale et de ce fait sont fréquemment injectés par voie intraveineuse, d’où un certain inconfort pour le patient. Un second aspect à considérer est la biodégradabilité des peptides par les peptidases endogènes, ce qui entraine une durée de demi-vie faible.
D’autre part, du fait de leur caractère fortement hydrophile et polaire, les peptides présentent en général une faible perméabilité membranaire. Ils sont aussi incapables de traverser certaines barrières biologiques comme les parois intestinales ou la barrière hémato-encéphalique du fait de leur poids moléculaire élevé et sont facilement éliminés par excrétion rénale.
Enfin, la haute flexibilité conformationnelle, en particulier celle des chaînes latérales, constitue une contrainte majeure pour les peptides. Mais aussi, leur instabilité conformationnelle peut entrainer l’activation d’autres récepteurs et donc des effets secondaires non désirés .
Ces limitations, qu’elles soient liées à leur administration difficile, à leur faible capacité à traverser les membranes, ou encore leur instabilité, ont engendré une recherche intensive de la synthèse de peptides modifiés, les peptidomimétiques.
Les peptidomimétiques sont de petites molécules capables de mimer des peptides ou protéines naturels. Une molécule sera considérée comme peptidomimétique si elle a les mêmes effets biologiques que le peptide original tout en ayant une meilleure stabilité métabolique ainsi qu’une biodisponibilité renforcée . La conception d’un peptidomimétique est basée sur la connaissance de la conformation, de l’orientation et de la structure électronique du peptide natif que l’on veut mimer, ce qui, en d’autres termes, correspond à la partie active du récepteur ou du site actif de l’enzyme avec laquelle il interagit. Les interactions protéine-ligand jouent un rôle essentiel dans ce design.
La modification des peptides en peptidomimétiques inclut la manipulation de la chaîne latérale du peptide, des extensions d’acides aminés, des délétions, des substitutions et des modifications du squelette . Classiquement, la conception d’un peptidomimétique se déroule en plusieurs étapes : on identifie la molécule cible, puis l’effecteur (ligand, peptide bioactif ou protéine partenaire). Mais idéalement, on réalise une co-cristallisation de la protéine-cible en présence de son ligand naturel.
Les peptidomimétiques peuvent être obtenus par le remplacement du squelette par des isostères, c’est l’exemple des triazoles ou les alcènes thioamides ou bien en modifiant la chaîne latérale des acides aminés. Mais aussi par la conception de structures rigidifiées, comme l’utilisation de stratégies de cyclisation, qui est une approche synthétique largement utilisée .

Conception des peptidomimétiques

Etant donné qu’il existe de nombreuses méthodologies et stratégies donnant accès à des peptidomimétiques, nous avons souhaité présenter dans cette partie quelques méthodes utilisées pour la conception de peptidomimétiques.
Pseudopeptides et isostères : Une des premières façons de passer d’un peptide à un peptidomimétique consiste à modifier la liaison peptidique elle-même, par remplacement du lien amide. On parlera alors de pseudopeptides. Mais aussi des peptidomimétiques peuvent être obtenus par un remplacement de la liaison amide par une fonction isostère.
Cette méthode a été développée, par le remplacement du lien amide par un thioamide, alcène possédant ou non des atomes de fluor (fluorooléfines ou trifluorooléfines), un lien sulfonamide, des liaisons de type rétro (amide ou thioamide).
Nous pouvons aussi donner des exemples où l’azote est remplacé par un hétéroatome dans des formes réduites (éthylène, hydroéthylène, thioéther, …), ou non réduites (cétométhylène, hydroxycétométhylène, …) ou encore des structures de types azapeptide ou peptoïde.
Mimes non peptidique : répartiteurs de fonctions : Une autre façon de faire consiste à remplacer la structure peptidique par un répartiteur de fonction où on greffe les fonctions essentielles à l’activité biologique. La recherche de répartiteurs moléculaires s’appuie d’abord sur un modèle de pharmacophore résumant les propriétés conformationnelles, électroniques et électrostatiques du ligand naturel déterminé à partir de sa configuration bioactive.
De nombreux mimes de ce genre ont été faits au cours de ces dernières années et les auteurs ont souvent utilisé des structures aromatiques, des sucres, des motifs totalement saturés tels que des cyclohexanes ou encore des stéroïdes . Ces travaux ont conduit au développement de nombreux composés monocycliques et bicycliques .

Structure générale des intégrines

Les intégrines sont des récepteurs membranaires de structures hétérodimériques. Deux sous-unité α et β sont liées de manière non-covalente et établissent la jonction entre l’extérieur et l’intérieur de la cellule. La structure des intégrines est subdivisée en trois domaines : domaine extracellulaire, domaine transmembranaire et domaine cytoplasmique . Le plus important domaine de l’intégrine est celui d’insertion β. Ce dernier se replie de manière intime avec celui de l’hélice β avec lequel il forme plus de la moitié du domaine extracellulaire. Ce domaine possède le site de reconnaissance MIDAS, indispensable pour la liaison du ligand. Jusqu’à présent, toutes les intégrines connues se lient avec leur ligand par l’intermédiaire de ce site, par une interaction avec un cation métallique Ca2+. Le mode de reconnaissance des ligands par les intégrines ne fut clairement élucidé que suite à la description expérimentale des domaines extracellulaires en co-cristallisation avec un ligand contenant le motif de reconnaissance ; le tripeptide RGD. Le site de reconnaissance se situe à l’interface des deux sous-unités α et β . Il met en jeu deux points d’ancrage, qui se situent dans les sous-unités α et β.
Le premier est le site MIDAS, où le cation Ca2+ complète sa couche de valence par un oxygène du résidu aspartique du ligand. La chaîne latérale de l’arginine s’insère dans une fente étroite appartenant au domaine de l’hélice β .

Adhésion cellulaire

L’adhésion cellulaire est un phénomène essentiel et indispensable à tous les organismes vivants. Elle assure l’intégrité des tissus et des organes et intervient dans un grand nombre de mécanismes tels que l’embryogenèse, les phénomènes de cicatrisation et de prolifération cellulaire.
L’adhésion cellulaire est assurée par deux acteurs principaux, un récepteur et un ligand, via des interactions spécifiques. Dans ces interactions, les récepteurs et les ligands peuvent être des protéines, des oligosaccharides, des peptides ou de petites molécules organiques. Les récepteurs cellulaires reçoivent les informations de l’environnement extracellulaire et les traduisent en signaux intracellulaires. Parmi les récepteurs d’adhésion, les intégrines constituent la plus grande famille. Cependant, un dérèglement de ces phénomènes d’adhésion cellulaire peut être, le plus souvent, à l’origine de nombreuses et diverses pathologies.
La séquence RGD est l’un des motifs de reconnaissance cellulaire le plus répandu. En effet, elle est mise en jeu dans les phénomènes d’adhésion cellulaire par l’intermédiaire d’interaction avec les intégrines donc impliquée dans de nombreuses pathologies. Depuis la découverte de la séquence tripeptidique RGD, de nombreuses études ont été faites pour la recherche de peptidomimétiques d’antagonistes de ces récepteurs qui pourraient bloquer ces phénomènes d’interactions .

Table des matières

Introduction générale
I. Peptidomimétiques 
I.1. Introduction
I.2. Conception des peptidomimétiques
I.2.1. Pseudopeptides et isostères
I.2.2. Cyclisation des acides aminés
I.2.3. Mimes non peptidique : répartiteurs de fonctions
II. Intégrines 
II.1. Structure générale des intégrines
II.2. Etude de quelques exemples d’intégrines
II.2.1. Intégrine αvβ3
i) Structure de l’intégrine αvβ3
ii)Rôles de l’intégrine αvβ3
II.2.2. Intégrine αIIbβ3
i) Structure de l’intégrine αIIbβ3
ii)Rôle de l’intégrine αIIbβ3
III. Séquence RGD
III.1. Adhésion cellulaire
III.2. Peptidomimétiques RGD
III.2.1. Mimes lineaires
III.2.2. Mimes cycliques
III.2.3. Mimes avec des répartiteurs de fonctions
III.3. Exemples de synthèse de mimes de RGD avec répartiteurs de fonctions
Conclusion générale
Références 

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