Paramètres génétiques et immunologiques de l’infection asymptomatique à Plasmodium falciparum

Cycle chez l’anophèle femelle Figure 3 : Cycle de P. falciparum (Saidani, 2008) 

Vecteurs du paludisme humain 

Les vecteurs du paludisme appartiennent à l’embranchement des Arthropoda, à la classe des Insecta, à la sous-classe des Pterygota, à l’ordre des Diptera, au sous-ordre des Nematocera, à la famille des Culicidae, à la sous-famille des Anophelina et au genre Anopheles. Il existe plus de 460 espèces décrites dont une soixantaine sont considérées comme des vecteurs potentiels. En Afrique subsaharienne et au Sénégal, 4 espèces assurent l’essentiel de la transmission : An. gambiae, An. coluzzii, An. arabiensis, An. funestus (Mouchet, 2004; Faye et al., 1998; Ngom et al., 2013). On distingue les anophèles anthropophiles qui se nourrissent sur l’homme des zoophiles qui se nourrissent sur les animaux. La femelle anthropophile fécondée a besoin d’un repas sanguin qui fournira les éléments protéiques nécessaires au développement des ovocytes (Mouchet, 2004). 

. Phase sporogonique chez le moustique 

Chez le moustique (Figure 3), les gamétocytes pris lors d’un repas de sang chez un sujet infecté évoluent rapidement en gamètes (gamétogenèse). Dans l’intestin moyen, le gamétocyte mâle se divise jusqu’à huit microgamètes flagellés (par exflagellation), tandis que le gamétocyte femelle se développe en un seul macro-gamète. La fécondation d’un macrogamète femelle par un microgamète mâle donne un zygote, qui subit une méiose et se développe en une ookinète invasive qui traverse la paroi intestinale du moustique. A ce niveau, l’ookinète forme un oocyste qui se reproduit de manière asexuée, donnant plusieurs milliers de sporozoïtes (sporogonie). Après la rupture des oocystes, les sporozoïtes migrent vers les glandes salivaires du moustique où ils peuvent être transmis à l’hôte humain pendant un repas de sang (Nilsson et al., 2015). 

Aspects cliniques

 La majorité des infections à P. falciparum dans les zones endémiques sont asymptomatiques, n’entraînant pas de symptômes cliniques(Dokunmu et al., 2019). Il existe une forte association entre les manifestations cliniques et les densitées parasitaires élevées. Ainsi la plupart des infections asymptomatiques sont associées à de faibles densités parasitaires, souvent en dessous de la limite de détection du microscope (Cox et al., 1994; Rogier et al., 1996). Cette situation confère aux techniques d’amplification des acides nucléiques une place de choix dans le diagnostic de ces cas asymptomatiques (Okell et al., 2009; Wu et al., 2015). Cependant dans un contexte de pré-élimination ces infections à faible densité parasitaire suscitent un regain d’intérêt, autant pour le développement d’un vaccin efficace, le traitement du paludisme symptomatique que pour l’étude la transmission (Riley and Stewart, 2013; Miller et al., 2013). 

 Accès palustre simple 

Les signes cliniques apparaissent après une période d’incubation d’une dizaine de jours en moyenne. Cette période d’incubation est associée à la phase hépatique asymptomatique du parasite. Sa durée est fonction de plusieurs facteurs notamment de la prise d’un traitement prophylactique ou curatif mais également du niveau d’immunité acquise contre le parasite. Les symptômes apparaissent lors de la phase érythrocytaire du parasite et sont dus à la libération du contenu érythrocytaire et de la réaction de l’hôte. La lyse des globules rouges infectés libère des toxines parasitaires qui sont reconnues par les récepteurs situés sur les 11 phagocytes et d’autres cellules immunitaires innées qui à leur tour produisent des médiateurs inflammatoires pyrogènes et des cytokines (Oakley et al., 2011). Le tableau est celui d’un syndrome grippal avec de la fièvre (> 39°C), des céphalées, une anorexie, des nausées, des vomissements, une diarrhée et des douleurs abdominales (Trampuz et al., 2003). Du fait de cette symptomatologie atypique, le diagnostic parasitaire est important dans la prise en charge de la maladie. La difficulté est d’autant plus grande que chez le sujet immun, le portage asymptomatique est fréquent en zone d’endémicité palustre. Les accès simples se présentent sous la forme de fièvre cyclique. Cette périodicité est de 48h (fièvre tierce) pour P. falciparum, P. vivax, P. ovale et de 72 heures (fièvre quarte) pour P. malariae. Les accès simples se développent généralement en trois phases : − Phase de frissons pendant laquelle le malade est agité avec des frissons violents qui l’obligent à seblottir de froid. La durée est d’environ 1 heure. − Phase de chaleur avec une température pouvant dépasser 40°C. Elle dure 3 à 4 heures et s’accompagne de céphalées et de douleurs abdominales. − Phase de sueurs, le malade sue abondamment. La température baisse rapidement. Pendant cette phase qui dure 2 à 4 heures le malade a une sensation de bien-être (BartoloniandZammarchi, 2012). 

Paludisme grave

 L’infection initiale peut évoluer vers un paludisme grave ou compliqué pouvant entraîner la mort. Le tableau clinique du paludisme grave varie également en fonction de l’état immunitaire. 

Définition et critères de gravité 

Ces critères ont été définis par l’OMS et sont classés en critères cliniques et biologiques (Tableau II). En Afrique, le paludisme à P. falciparum est la principale cause de mortalité chez les enfants âgés de 1 à 4 ans. Hors d’Afrique, P. falciparum, P. vivax, sont impliqués. Dans les régions d’Amérique du Sud, d’Inde et d’Asie du Sud-Est les populations adultes sont plus exposées au risque de paludisme grave à cause de la faible transmission (Wassmer et al., 2015). 12 Tableau II : Critères cliniques et biologiques de paludisme grave de l’OMS(WHO, 2000) Critères cliniques et biologiques Définitions de l’OMS Prostration Extrème faiblesse Trouble de la conscience Adulte : score de Glasgow> 11 Enfant score de Blantyre < 3 ou score de Glasgow ≤ 11 Respiratoire acidosique Détresse respiratoire chez l’enfant Convulsions répétées Au moins 2 par 24 heures Collapsus cardiovasculaire Pression artérielle systolique <80 mm Hg chez l’adulte et < 70 mm Hg chez l’enfant en présence de signes périphériques d’insuffisance circulatoire Œdème pulmonaire Confirmation radiologique Saignement anormal Définition clinique Anémie sévère Enfant : hématocrite < 15 % ou hémoglobine < 5g/dL Adulte : hématocrite <20 % ou hémoglobine <7g/dL Hypoglycémie Glycémie < 2,2 mmol/L (< 40 mg/dL) Hyperlactatémie Lactates plasmatiques > 5 mmol/L Hyperparasitémie Parasitémie > 10% chez les globules rouges parasités 

 Manifestations cliniques du paludisme grave

 En Afrique, la majorité des cas de décès dus au paludisme surviennent chez les enfants et sont dominés par trois syndromes qui peuvent survenir séparément ou en combinaison : la détresse respiratoire, l’anémie sévère et le neuropaludisme (Marsh et al., 1995). 

 Détresse respiratoire

 La détresse respiratoire est utilisée pour décrire l’état des enfants présentant une récession thoracique ou une respiration anormalement profonde. Selon les critères de l’OMS ce terme regroupe l’œdème pulmonaire, la respiration acidotique profonde et les symptômes connexes de respiration anormale (Newton et al., 1998). La détresse respiratoire est un des indicateurs de risquechez le patient non immunisé. Chez les adultes, la détresse respiratoire aiguë secondaire suite à un œdème pulmonaire est une manifestation grave et souvent mortelle du paludisme grave à P. falciparum. Elle résulte souvent d’une perméabilité capillaire pulmonaire accrue avec une parasitémie et une acidose élevée dues à P. falciparum. Elle est rarement signalée dans les infections autres que celles dues à P. falciparum (Habib and Singh, 2004).Chez les enfants africains atteints de paludisme, la présence d’une altération de la conscience ou d’une détresse respiratoire peut servir à identifier les enfants à haut risque de décès (Marsh et al., 1995).

 Anémie sévère

 Les définitions les plus couramment utilisées dans les études sur le paludisme, basées sur les concentrations d’hémoglobine, sont les suivantes : anémie légère ≤ 11 g/dl, anémie modérée ≤ 8 g/dl, anémie sévère ≤ 5 g/dl (White et al., 2018). Les conséquences cliniques du paludisme, et en particulier la prévalence de l’anémie, dépendent de l’intensité de la transmission (Figure 4). Les principaux déterminants de l’intensité de la transmission du paludisme sont la densité des vecteurs, leur longévité, leur comportement de piqûre et leur compétence vectorielle. Dans les milieux à transmission élevée, la population est infectée à répétition, mais ce sont les jeunes enfants qui sont les plus touchés par la maladie, et la plupart souffrent d’anémié (White et al., 2018). La pathogenèse de l’anémie palustre est multifactorielle. Les globules rouges contenant des parasites sont détruits à la rupture du schizonte. Cependant, le facteur le plus important est la destruction à grande échelle des globules rouges non parasités (Looareesuwan et al., 1991). On estime que la perte d’érythrocytes non parasités représente environ 90 % de l’anémie aiguë due au paludisme (White et al., 2018). Figure 4 : Variations des formes cliniques du paludisme grave suivant l’endémicité palustre et l’âge des patients (White NJ et al., 2018). 

Paludisme cérébral ou neuropaludisme 

 Définition 

Le neuropaludismeest défini comme un paludisme grave à P. falciparum avec des manifestations cérébrales, incluant généralement le coma (échelle de coma de Glasgow < 11 ou échelle de coma Blantyre < 3). Un paludisme dont le coma persiste pendant plus de 30 minutes après une crise est considéré comme un neuropaludisme (Bartoloni and Zammarchi,2012).Il faut cependant exclure les autres facteurs qui pourraient causer une perte de conscience comme d’autres infections ou une hypoglycémie (WHO, 2015). Le neuropaludisme est la cause de 15 à 20 % de mortalité, et cela malgré un traitement antipaludique et des soins intensifs efficaces. Les survivants peuvent développer des déficits neurologiques à long terme (Boivin et al., 2007). Cette forme grave de la maladie est la plus fréquente en Afrique subsaharienne où la transmission du paludisme est intense. Dans cette région, le neuropaludisme touche principalement les enfants de moins de cinq ans et est rare chez les adultes. Cependant, en Asie du Sud-Est, où la transmission du paludisme est faible, le neuropaludisme survient principalement chez les adultes (WHO, 2015). Les manifestations cliniques du neuropaludisme diffèrent entre les enfants et les adultes (14-16 ans), ce qui suggère que des caractéristiques physiopathologiques différentes sont associées au neuropaludisme en fonction de l’âge. Chez les adultes, le neuropaludisme s’accompagne souvent de complications touchant plusieurs organes, y compris un dysfonctionnement du système nerveux central, un dysfonctionnement hépatique, une insuffisance rénale aiguë et une insuffisance respiratoire. Par contre, chez les enfants africains, le neuropaludisme se manifeste habituellement par un coma, des convulsions et une anémie grave, mais les insuffisances respiratoires et rénales sont généralement rares (Marshetal., 1995; Hawkes et al., 2013). Les anomalies rétiniennes, y compris les hémorragies rétiniennes, le papilloedème, le blanchiment de la rétine et les changements de couleur des vaisseaux rétiniens sont fréquentes chez les enfants atteints de neuropaludisme. Les composantes de la rétinopathie peuvent être utiles pour distinguer le coma dû au paludisme du coma non palustre (Beare et al., 2006). 

Pathogénèse

 Un modèle actuel simplifié de la pathogenèse du neuropaludisme suggère plusieurs facteurs importants qui interagissent pour causer la létalité. Le premierfacteur identifiéest la séquestration des parasites dans le cerveau. Cette séquestration est médiée par la liaison directe du globule rouge parasité à l’endothélium cérébral ou par l’accumulation de plaquettes. 15 Ces interactions entre les globules rouges parasités et les cellules endothéliales entraînent une rupture du contrôle du mouvement des liquides à travers la barrière endothéliale, en particulier dans les veinules post-capillaires. L’accumulation des leucocytes ainsi que des globules rouges parasités dans les veinules post-capillaires augmente la tension artérielle dans le cerveau, ce qui entraîne un œdème cérébral. Bien qu’une certaine destruction directe des cellules endothéliales puisse être médiée par les lymphocytes T CD8+, causant des saignements, le principal mode de lésion est lié à une perméabilité accrue de la barrière endothéliale et à une pression accrue dans les vaisseaux sanguins du cerveau, facilitant l’œdème (Ghazanfari et al., 2018). 

Différentes manifestations cliniques du paludisme grave chez l’adulte et l’enfant 

Les manifestations cliniques du paludisme grave à P. falciparum diffèrent entre les enfants et les adultes. Le paludisme grave chez l’adulte tend à affecter les principaux organes que sont le cerveau, les poumons, le foie et les reins. Bien que la mortalité globale due au neuropaludisme soit d’environ 15 à 20 % chez l’adulte, le risque de décès dépend du dysfonctionnement des organes vitaux associés et est multiplié par trois en présence d’acidose ou d’insuffisance rénale. Par contre chez les enfants, les trois principales complications de la maladie sont le neuropaludisme, l’anémie grave et l’acidose, alors que la détresse respiratoire et l’insuffisance rénale sont rares. Ces trois syndromes peuvent survenir seuls ou en combinaison, cependant, l’anémie palustre grave touche généralement les plus jeunes enfants, alors que le neuropaludisme et l’acidose métabolique sont plus courants chez les enfants légèrement plus âgés. Le neuropaludisme et l’acidose métabolique sont chacun associés à des taux de mortalité élevés chez les enfants (12 % et 14 %, respectivement), et leur présence simultanée augmente considérablement le risque de décès (Wassmer et al., 2015). 

Le paludisme chez la femme enceinte 

Le paludisme est responsable de plus de 10 000 décès maternels et 200 000 décès néonatals par an dans le monde. Il représente un risque très élevé pour la femme enceinte et son nouveau-né. Dans les zones d’endémie palustre, on estime qu’au moins 25% des femmes enceintes sont infectées, et la mortalité due au paludisme représente plus de 20% de tous les décès maternels (Schantz-Dunn et al., 2009). L’infection palustre chez la femme enceinte entraîne des complications cliniques telles que l’anémie, l’œdème pulmonaire, l’hypoglycémie, le paludisme cérébral et parfois, la mort. Les conséquences du paludisme maternel chez le 16 fœtus vont de l’avortement, le retard de croissance intra-utérin, l’accouchement prématuré et le faible poids à la naissance (Menendez et al., 2000; Kasumba et al., 2000). Dans les zones à faible transmission, les femmes, quel que soit le nombre de grossesses, sont plus vulnérables au paludisme (Nosten et al., 1991). Dans les zones de transmission stable, les femmes primigravides sont les plus à risque. Au cours des grossesses successives, les anticorps contre les globules rouges parasités qui lient le sulfate de chondroïtine A (CSA) dans le placenta, leur confèrent une résistance à P. falciparum en réduisant la densité parasitaire (Fried et al., 2012

 Variation et polymorphisme antigénique 

 Le génome du Plasmodium 

Le génome nucléaire de P. falciparum de la lignée 3D7 est de 23 megabases réparties en 14 chromosomes et il code environ 5300 gènes. Les introns représentent 54% des gènes de P. falciparum (Gardner et al., 2002). Les chromosomes sont de différentes tailles, la région subtélomérique étant la plus variable. Cette différence de taille des chromosomes pourrait s’expliquer par des recombinaisons génétiques entre différents clones chez le moustique durant la méiose (Hyman et al., 2002). On note également une recombinaison à l’intérieur des blocs de répétitions (TARE : Telomere Associated Repeat Elements) dans la région subtélomérique, un mécanisme important dans la diversité antigénique de P. falciparum (Hinterberg et al., 1994; Corcoran et al.,1988). Dans cette région subtélomérique se trouve des familles de gènes multiples avec des parties du génome très diversifiées (Figure 5) : gènes var, rifin et stevor. Les télomères sont organisés en clusters qui augmentent le taux de recombinaisons (Figure 6) (Scherf et al., 2001). Figure 5 : Modèle d’organisation des chromosomes chez P. falciparum (Scherf et al., 2001). 17 Figure 6 : Modèle schématique du cluster de télomères de P. falciparum (Scherf et al., 2001). En plus de ce génome nucléaire, on trouve également deux autres génomes : un génome mitochondrial et un génome apicoplaste. Le génome mitochondrial comprend un seul chromosome long d’à peine 6 kb et codant seulement trois gènes : COX1, le COX3 et le cytochrome b (Conway et al., 2000). Le génome apicoplaste est quant à lui circulaire, mesure 35 kb et code pour plusieurs protéines (Le Ralph et al., 2004). L’unité de base du génome est le nucléosome, un morceau d’ADN d’environ 147 pb enroulé autour d’un noyau de huit protéines histones. Plusieurs couches de compactage de ces chaînes de nucléosomes forment ensemble un noyau très structuré. Les régions inter-géniques contiennent des niveaux de nucléosomes inférieurs à ceux des régions codantes et leur contenu est extrêmement élevé en AT (90-95%). Ces régions inter-géniques sont exclusivement occupées par des nucléosomes composés des variantes histones H2A.Z et H2B.Z, qui auraient adopté une fonction spécialisée pour permettre l’assemblage des nucléosomes dans ces régions très riches en AT (Hoeijmakers et al., 2013).