Paludisme à Plasmodium falciparum

Mécanismes d’échappement de Plasmodium falciparum à la réponse immune 

Chez l’homme le parasite a besoin de proliférer et de survivre sans être détruit par la réponse immunitaire de l’hôte. Pour ce faire, P falciparum utilise différents mécanismes afin de contourner le système immunitaire de l’hôte et cela aboutit au développement d’une maladie qui peut devenir grave. 14 Les mécanismes les mieux connus incluent notamment la cyto-adhérence et la séquestration, la formation de rosettes (Rosetting) et la variation antigénique. 

 Cytoadhérence et Séquestration

 La grande différence entre P.falciparum et les autres espèces de Plasmodium responsables du paludisme humain est la voie par laquelle P.falciparum modifie la surface des globules rouges afin de faciliter l’adhésion des parasites asexués et les gamétocytes respectivement à l’endothélium et au placenta. L’adhérence des globules rouges à l’endothélium protège le parasite de la destruction. En effet les globules rouges parasités matures non adhérés, sont rapidement éliminés dans la rate [28-30]. Le processus d’adhésion de P.falciparum dans lequel la plupart des parasites sont d’abord attachés puis s’enroulent avant de devenir fermement adhérents [31-32], est comparable à l’adhérence des leucocytes. La plupart des récepteurs de l’hôte sont impliqués dans l’attachement et l’enroulement mais sont incapables de supporter leur propre adhésion ferme [31-33]. La fixation à ces récepteurs de l’hôte est importante. Elle augmente significativement l’adhérence qui peut permettre au parasite de se fixer efficacement à l’endothélium des organes variés [34]. Seuls deux récepteurs, le CD36 et la chondroïtine sulfate A (CSA) fournissent une adhérence stable [31-33]. Une protéine parasitaire unique, la protéine 1 de la membrane érythrocytaire de P.falciparum (PfEMP-1), qui est exprimée à la surface des globules rouges parasités catalyse la fixation à tous les récepteurs [28-30]. En effet, les parasites se fixant au CSA expriment PfEMP-1 avec un domaine DBL (Duffy-binding-like) qui fixe la CSA et un CIDR1 (Cysteine-rich Inter-Domain Region) qui permet une fixation indépendante du CD36 [35-36]. La séquestration des parasites dans le cerveau peut être reliée au paludisme cérébral. Elle peut aussi être impliquée dans le récepteur de la molécule de l’adhésion intercellulaire (ICAM-1) [30]. Le rôle de la séquestration dans d’autres complications graves du paludisme demeure obscur. 

Le rosetting 

Les globules rouges infectés peuvent se lier aux globules non infectés pour former des rosettes. Si la liaison se fait entre globules rouges infectés, on parle d’agglutination. Agglutination et rosettes sont associées au paludisme sévère et à l’anémie [37-39]. Le 15 récepteur du complément (CR1) a été identifié comme un important récepteur de PfEMP1 dans la formation des rosettes

 La variation antigénique 

La variation antigénique a été découverte chez P. knowlesi [41]. PfEMP1 est impliquée dans la variation antigénique du paludisme à P. falciparum. Avec environ 60 gènes var codant pour PfEMP1 et un seul gène var dominant exprimé au stade adulte du parasite. PfEMP1 a atteint une forme de variabilité qui permet au parasite de contourner le système immunitaire de l’hôte. De plus, les fréquentes recombinaisons et remaniements génétiques au cours des processus de fusion et de division dans le moustique et les érythrocytes humains peuvent entraîner une grande diversité génétique et antigénique du parasite [42]. L’affinité de PfEMP1 à certains récepteurs de l’hôte pourrait déterminer la virulence du parasite [43]. Cette hypothèse est appuyée dans le cas du paludisme placentaire par le biais de DBL et DBLβ (Duffy Binding-Like) qui assurent l’adhésion du parasite au tissu placentaire à travers la CSA ou les immunoglobulines non-immunes. Un autre exemple appuyant la même hypothèse est l’existence chez la souche plasmodiale 3D7 des domaines CIDRα (Cysteinerich Inter-Domain Regions) qui ont une affinité pour les récepteurs CD36 [44-45]. Ce qui revient à dire que certains parasites peuvent être plus virulents que d’autres et des souches de parasites telles que 3D7 qui ont plus de gènes var conservés dans leur centromère pourraient être plus virulentes .

PALUDISME ET IMMUNITE 

Notions générales sur le paludisme et l’immunité 

L’infection par Plasmodium, responsable du paludisme, engendre des réponses immunitaires de l’hôte. Ces réponses immunitaires sont régulées aussi bien par le système immunitaire non spécifique dit inné, par le système immunitaire spécifique ou acquis, que par des facteurs environnementaux. Les deux types d’immunité sont complémentaires. L’immunité innée se mobilise dès le début (dans les premières heures) de toute infection en attendant la mise en place de l’immunité « acquise » qui est opérationnelle dans les dix jours suivant l’infection. L’immunité acquise est tout à la fois spécifique des stades de développement du parasite que des espèces parasitaires. L’exposition des enfants vivant en zone d’endémie est très variable, de moins d’une piqûre infectante par personne tous les 10 ans dans des régions semi-désertiques ou dans de grandes agglomérations, à plus de mille piqûres infectantes par an dans des villages d’Afrique centrale. Chez des enfants exposés pour la première fois aux parasites, il peut exister un large éventail d’issue à l’infection non traitée: du décès à l’apparente résistance. Dans ce dernier cas, l’immunité peut être innée ou acquise activement ou passivement, par exemple par le transfert transplacentaire d’immunoglobulines maternelles. Les sujets adultes vivant dans les zones où le paludisme est endémique et où la transmission du parasite est pérenne, stable durant toute l’année, sont dits semi immuns, c’est-à-dire qu’ils ont une protection contre les formes graves de la maladie . L’immunité acquise, contre le paludisme est ainsi associée aux faibles parasitémies et aux épisodes cliniques de la maladie tout au long de la vie [48]. En général, l’acquisition d’une immunité semi protectrice contre le paludisme est ainsi lente. Elle est associée à une exposition continue au parasite. Les personnes vivant dans les zones où la transmission est faible développant plus lentement leur immunité. Celle-ci est occasionnée par les piqûres répétées de l’anophèle, vecteur. L’acquisition de l’immunité semi protectrice est également retardée par divers autres facteurs. La variabilité génétique de l’hôte et celle du parasite en sont les facteurs majeurs. L’immunosuppression (ou inactivation du système immunitaire) induite par le parasite et d’autres causes inconnues à ce jour participeraient aussi à ce phénomène

 Facteurs génétiques de l’hôte conditionnant la susceptibilité à l’infection par Plasmodium falciparum 

De nombreux facteurs génétiques humains ont été identifiés comme conférant un certain degré de résistance. La part des variations de la fréquence ou de l’intensité de l’infection ou de la maladie qui peut être attribuée à des facteurs génétiques dépend de l’espèce plasmodiale et du type de résistance clinique ou parasitologique. Elle serait de l’ordre de 10 à 15% dans une population du Srilanka. Des facteurs de résistance érythrocytaires ont été identifiés tels que les modifications de la chaîne bêta de l’hémoglobine (HbS, HbC et HbE), du taux de synthèse des chaînes de globine (alpha et bêta thalassémie), d’une enzyme érythrocytaire essentielle (Glucose-6-Phosphate-Déhysdrogénase, G6PD) et des caractères de la membrane ou du cytosquelette des érythrocytes (groupe sanguin Duffy, ovalocytose héréditaire, variant de la protéine de la bande 3). La démonstration de l’effet de ces facteurs 17 érythrocytaires repose souvent sur leur plus grande prévalence dans les zones où le paludisme est ou a été endémique. Même si leur effet protecteur est très faible, il est possible que la très longue exposition des populations à P. falciparum ait permis la sélection de ces facteurs. L’effet protecteur du trait drépanocytaire (Hémoglobine AS) est celui qui a été le mieux documenté. Les globules rouges jeunes et les réticulocytes auraient une sensibilité plus grande à l’invasion par P. falciparum. L’hémoglobine fœtale (F) disparaît normalement avant le 6ème mois de vie mais elle peut persister beaucoup plus longtemps chez les personnes atteintes de thalassémie. Les thalassémies confèrent un certain niveau de protection antipalustre mais aussi contre d’autres types d’infections. L’effet protecteur de la thalassémie n’a pas été constamment retrouvé. Il est possible que cet effet apparent soit lié à des biais qui sont fréquents dans les études cas-témoins. Des facteurs génétiques non érythrocytaires impliqués dans la régulation de la réponse immunitaire pourraient aussi jouer un rôle dans la protection. Il a été montré chez des enfants gambiens que certains groupes HLA étaient associés à une protection contre le neuropaludisme et contre les anémies graves. D’autres facteurs génétiques de sensibilité au paludisme pourraient impliquer des récepteurs endothéliaux responsables de la cytoadhérence. Pour les facteurs impliqués dans la régulation des réponses immunologiques, les résultats obtenus dans des études cas témoins donnent des résultats discordants.

Immunité anti-palustre

 Immunité innée L’immunité innée se distingue de l’immunité acquise par le fait qu’elle s’active très rapidement, sans immunisation préalable, sans vaccination préalable. Elle se met en place dès le début de toute infection et se maintient jusqu’à la mise en place de l’immunité acquise. L’immunité innée est ainsi considérée comme la première ligne de défense de l’organisme. Elle aide à la mise en place de l’immunité acquise qui est plus ciblée et spécifique du pathogène. Une fois parvenus dans l’organisme de l’hôte, les parasites gagnent certains types de cellules immunitaires dans lesquelles ils se développent. Des travaux ont montré que ce développement peut être empêché par le système immunitaire inné. 18 Les mécanismes innés de l’inhibition de la croissance des parasites par l’hôte humain seraient probablement la cause du faible taux de parasitémie observé au cours des infections aigues à P. falciparum [49]. De récentes études dans des systèmes non parasitaires ont permis de démontrer qu’une famille de protéines codées par la lignée germinale (les Toll Like Receptors ou TLR) serait importante pour la défense innée de l’hôte, aussi bien chez les vertébrés que chez les invertébrés [50]. Chez les mammifères, l’activation des macrophages par l’intermédiaire des TLRs entraîne l’induction de gènes effecteurs. Ces gènes contrôlent et exécutent la défense innée [51]. L’infection palustre engendre la production par les plasmocytes de concentrations plasmatiques très élevées d’immunoglobulines (Ig) non spécifiques du paludisme [52]. Cependant, l’importance de l’activation polyclonale B par l’immunité innée sous jacente n’est pas connue à ce jour. L’activation polyclonale B est cette activation des cellules responsables de la production d’anticorps. En règle générale, dans les expériences de prolifération cellulaire, lorsque les lymphocytes T provenant d’une personne ayant contracté une infection quelconque, sont mises in vitro en présence d’antigènes de l’agent pathogène responsable de l’infection en question, ces cellules se multiplient rapidement. Placées dans les mêmes conditions, les lymphocytes provenant de personnes n’ayant pas contracté l’infection ne prolifèrent pas. Dans le cas du paludisme, il existe des sujets répondeurs et d’autres dits non répondeurs. Les lymphocytes T exprimant l’antigène CD4 (cellules T CD4+) des répondeurs qui, bien que n’ayant eu aucune exposition préalable au paludisme, ont des cellules lymphocytaires qui réagissent positivement dans les expériences de prolifération cellulaire in vitro. Les cellules CD4+ de ces sujets produisent également des cytokines lorsqu’elles sont exposées aux antigènes de P. falciparum [53]. Toutefois, les neutrophiles, les mononucléaires phagocytes et les cellules « tueuses naturelles » (Natural killer) généralement appelées cellules NK, sembleraient jouer un rôle prépondérant dans l’immunité innée observée au cours des infections palustres précoces. Les cellules NK augmentent particulièrement en nombre et sont capables de détruire in vitro les globules rouges parasités par P. falciparum in vitro [54-55]. Les cellules NK sont aussi de puissantes productrices de cytokines telles que l’interféronγ (IFNγ). 19 Cette capacité à produire l’IFNγ, qui conduit à l’activation parasiticide des macrophages, pourrait être de grande importance pour l’immunité innée contre le paludisme. En effet, l’IFNγ augmente le potentiel des cellules NK à détruire les globules parasités de l’hôte [56]. Les types cellulaires apparentés aux cellules NK et jouant probablement un rôle important dans l’immunité innée contre le paludisme sont les cellules dites NK-T qui chez la souris expriment à leur surface membranaire le marqueur NK1.1 et les sous-unités α/β du récepteur (TCR) des lymphocytes T [57]. Chez l’homme ces cellules NK-T sont activées par l’intermédiaire de leur invariant TCR lorsqu’elles sont confrontées à l’antigène de lipides en association avec les molécules CD1 du CMH classe I [58]. Cette activation ne requiert pas d’immunisation préalable et peut par conséquent être importante pour la régulation de l’immunité innée contre le paludisme. Un autre type cellulaire, la cellule T présentant les antigènes γδ du TCR est aussi très répandue au cours des phases précoces de l’infection palustre et pourrait contribuer au contrôle inné de la croissance du parasite .