Origine et classification des différents facteurs de coagulation

Cours origine et classification des différents facteurs de coagulation, tutoriel & guide de travaux pratiques en pdf.

Déroulement de l’hémostase secondaire

Le guide d’hématologie vétérinaire SCHALM’s proposeun modèle de formation de thrombine basé sur trois étapes qui se déroulent de façon concomitante par rapport aux étapes de l’hémostase primaire (Smith, 2010).
– L’initiation de la coagulation survient quand le sang se retrouve au contact de cellules portant des facteurs tissulaires. Il y a formation de complexes TF-FVIIa, activation de FIX, FX et FV. Les complexes FXa-FVa formés conduisent à la formation de fibrine.
– L’amplification de la coagulation est imputable à des changements à la surface des plaquettes et à une exocytose de protéines pro-agrégantes induits par la thrombine initialement formée
– La propagation se déroule à la surface des nouvelles plaquettes recrutées. Une cascade de réactions initiée par FXa conduit à la ormationf de thrombine.
Lorsque qu’une quantité suffisante de thrombine estproduite à une vitesse suffisante, il y a clivage du fibrinogène et formation du caillot.
– La formation du caillot de fibrine est due au clivage du fibrinogène en monomères, qui s’associent pour former à terme des polymères de fibrine. FXIIIa activé par la thrombine renforce la stabilité des fibres de fibrine en créant des liaisons covalentes entre fibres (fibrine réticulée).
Ces étapes sont détaillées en annexe 3.

Inhibiteurs de la coagulation

Les inhibiteurs de la coagulation permettent de limiter le phénomène de coagulation.
Les principaux inhibiteurs sont l’antithrombine III (AT-III), le Tissue Factor Pathway Inhibitor (TFPI), le complexe protéine C/ protéineS, l’inhibiteur de la C1-estérase (Smith, 2010).
– L’antithrombine III inhibe de nombreuses molécules, principalement FXa et la thrombine, mais également les facteurs XIIa XIa, IXa, VIIa et la kallikréine.
Elle devient active après liaison à la surface endothéliale, et son activité inhibitrice est fortement accélérée par l’héparine.
– Le TFPI joue un rôle important dan la régulation de la voie extrinsèque. Au repos, il est très majoritairement lié à la surface des cellules endothéliales.
– Le complexe protéine C / protéine Sinactive FVa et FVIIIa et joue également un rôle anti-inflammatoire en modulant l’activité des cellules endothéliales et en limitant la production de thrombine. Les protéines C et S sont dépendantes de la vitamine K.
– L’inhibiteur de la C1 estéraseest le principal inhibiteur de de la voie de contact ; il agit sur FXIIa, la kallikréine et FXIa. Son actionest potentialisée par l’héparine et les héparanes sulfates.
En bilan
➢ L’hémostase secondairepermet la formation du caillot de fibrine grâce à une cascade d’activations enzymatiques de la voie extrinsèque ou intrinsèque faisant intervenir des facteurs de coagulation. Elle est régulée par desnhibiteurs.
➢ Les facteurs de coagulation sont synthétisés par le foie, le facteur tissulaire par plusieurs types cellulaires dont les cellules endothéliales.
➢ La voie de contact a peu d’importance en condition physiologique mais est responsable de la coagulation du sang lors de prélèvement en l’absence d’anticoagulant ; elle est importante lors de coagulation pathologique.
➢ Les facteurs de coagulation II, VII, IX, X, les inhibiteurs de la coagulation que sont les protéines C et S sont dépendants de la vitamine K.
➢ Les réactions se déroulent majoritairement à la surface des plaquettes activées.

Altérations possible de l’hémostase secondaire

Les altérations de l’hémostase secondaires peuventêtres classées en coagulopathies acquises ou héréditaires.
Dans la partie suivante nous présenterons les altérations classiquement observées y compris dans d’autres espèces. Plusieurs exemples bovins seront détaillés dans un second temps.

Coagulopathies héréditaires

• Coagulopathies liées à l’X : hémophilies A et B
Les coagulopathies héréditaires sont des maladies uesd à des mutations situées sur les gènes impliqués dans la synthèse ou l’activation de facteurs de coagulation.
Les hémophilies A et B sont dues à des déficits distincts situés sur le chromosome X, à l’origine de troubles fonctionnels ou de déficits quantitatifs en facteurs FVIII et FIX respectivement. Les femelles hétérozygotes ne présentent pas de troubles de la coagulation. Les signes cliniques sont observables uniquement chez les mâles (hémarthrose, hématomes, hémorragies dues à des blessures mineures… ).
L’hémophilie A est la coagulopathie héréditaire plusla fréquente chez l’homme et l’animal. Elle a été décrite dans différentes espèces comme chat,l le chien ou le cheval, mais également dans plusieurs races de vaches dont la Hereford. Il n’y a pas de cas rapporté d’hémophilie B chez les bovins (Brooks, 2010). L’hémophilie A sera présentée plus amplement par suite la.
• Coagulopathies liées à des chromosomes hétérologues
Les coagulopathies liés à une anomalie sur un chromosome hétérologue sont moins fréquentes que les hémophilies. Elles sont dues principalement à des mutations récessives.
Des déficits ont été rapportés pour le fibrinogène,ainsi que les facteurs II, VII, X, XI et XII dans différentes espèces animales.
Chez les bovins, un déficit en facteur XI a été décrit chez des vaches Prim’Hostein et Wagyu.
En cas de déficit d’une des enzymes dépendant de lavitamine K qui permet la phosphorylation des facteurs II, VII, IX et X, il y a déficit combiné de ces facteurs. Cette anomalie n’a pas été décrite chez les bovins (Brooks, 2010).

Coagulopathies acquises

Les coagulopathies acquises peuvent être classées selons leur mécanisme d’apparition (tableau 4 ) (Brooks et De Laforcade, 2010).
Tableau 4 : Principaux mécanismes entrainant une coagulopahie.
• Défaut de synthèse en facteurs de coagulation

Insuffisance hépatique
Le foie est impliqué dans la synthèse des facteurs de coagulation et des agents anticoagulants ; il produit également d’autres protéines clés (facteurs II, VII, IX, X, XI, XII, protéines C et S, facteurs V, XIII, antithrombine, plasminogène).
En cas d’insuffisance hépatique, un déficit en facteurs de la coagulation se met en place, d’autant plus rapidement que le temps de demi-vie du facteur est court. Le fibrinogène est souvent normal à augmenté chez les animaux atteints de maladie hépatique inflammatoire ou liée à une cholestase. Lors d’insuffisance hépatique les animaux présentent des troubles de la coagulation de gravité variable, allant du saignement spontané au prolongement du temps de coagulation du sang lors de prélèvement sans autresigne clinique.
Les hépatocytes atteints produisent parfois un fibrinogène incapable de coaguler, responsable d’une hypofibrinogénémie. Le pronostic vital est mauvais chez ces animaux (Brooks et De Laforcade, 2010).
Les atteintes hépatiques entrainent également des modifications au niveau de la réactivité des plaquettes et des cellules endothéliales, de la production et de l’activité des protéines pro-coagulantes et anti-coagulantes, des modifications de la fibrinolyse. Des complications comme une hypertension et une splénomégalie peuventêtre observées (Brooks et De Laforcade, 2010).
• Défaut d’activation lié à la vitamine K
La vitamine K est indispensable à l’activation par carboxylation de certains facteurs (facteurs II, VIII, IX, X, protéines C et S ).
Un déficit en vitamine K peut être observé lors dedéfaut d’absorption intestinale ou un mauvais recyclage hépatique. La coumarine (comme lawarfarine) inhibe de façon irréversible l’activité epoxide réductase qui intervient dans lerecyclage de la vitamine K. Leur action sera développée ultérieurement.
• Vitesse excessive de consommation des facteurs de coagulation
Les hémorragies chroniques ou aiguës ne conduisent pas à des déficits en facteurs de coagulation chez les animaux présentant un fonctionnement hépatique normal.
Si la consommation des facteurs dépasse les capacité de synthèse du foie, comme c’est le cas lors de CIVD, il est possible d’observer des signes d’hémorragie.
Les protéases contenues dans certains venins de serpent sont capables d’activer les facteurs de coagulation et/ou de cliver le fibrinogène, ce qui entraine une perte de facteurs plasmatiques par consommation. Un déficit en facteur X peut êtreobservé chez l’homme, pour les patients atteints d’amyloïdose mais il n’a pas été décrit ezch l’animal.
• Dilution des facteurs de coagulation
Une dilution des facteurs de coagulation peut êtreprésente suite à une fluidothérapie agressive ou une transfusion massive (plus d’une fois le volume sanguin en 24 h) (Brooks et De Laforcade, 2010).
Pour une vache dont le volume sanguin représente 8 % du poids du corps soit environ 48 kg pour une vache de 600 kg (Soldan, 1999), cela paraît difficilement réalisable. A contrario pour un veau, cette complication est à envisager lo rsque de grands volumes sont perfusés à l’animal.
• Inhibiteurs de la coagulation
Des anticorps dirigés contre certains facteurs de la coagulation peuvent se développer chez des malades suite à des transfusions. Par exemple, chez les chiens atteints d’hémophilie A ou B, on a retrouvé des anticorps dirigés contre les acteursf VIII ou IX. Ces troubles ne seront pas évoqués par la suite.
• Hyperfibrinolyse
Une fibrinolyse accélérée peut être à l’origine detroubles de la coagulation lorsque le caillot de fibrine est dégradé avant réparation de la brèche vasculaire.
L’hyperfibrinolyse s’observe dans les maladies produisant une augmentation des activateurs du plasminogène ou une diminution de ses inhibiteurs. Chez l’homme, cet état est retrouvé au cours de maladies infectieuses comme la dengue, dans certaines tumeurs ou lors de CIVD. Ces troubles ne seront pas développés ultérieurement.