Organisation tridimensionnelle du GABA

Les traitements thérapeutiques

L’approche thérapeutique de l’insomnie est multifactorielle et intègre les divers aspects de la problématique ainsi que les comorbidités éventuelles. Ce processus thérapeutique fait suite à une évaluation fouillée et devra être adapté aux besoins du patient. Il s’agit donc d’une intervention personnalisée et sur‐mesure. Le mode de vie ainsi que les habitudes alimentaires seront revus si nécessaire.
Cette approche peut être pharmacologique ou non ou combiner les deux.

Les traitements pharmacologiques

Les récepteurs GABA sont des récepteurs canaux des membranes des neurones qui sont activés par fixation de l’acide γ‐aminobutyrique. Ces récepteurs ionotropes ont une grande importance en physiologie des mammifères, le GABA étant le principal neurotransmetteur inhibiteur dans le cerveau.
Le récepteur GABA est composé de cinq sous‐unités glycoprotéiques, comprenant chacune entre 450 et 550 acides aminés, qui s’organisent de façon pseudo‐symétrique au tour d’un pore de conduction des ions chlorures (et bicarbonates). Chaque sous‐ unité comporte un domaine extra‐membranaire contenant les sites de fixation duGABA et d’autres effecteurs, et un domaine hydrophobe membranaire qui définit le pore.
Après fixation de deux molécules de GABA, un changement de conformation du récepteur est transmis au pore qui le fait passer d’un état fermé vers un état ouvert,ce qui a pour conséquence de le rendre perméable aux ions chlorures.

Prise en charge médicamenteuse

Ces derniers s’engouffrent dans la cellule et l’hyperpolarise. Cette hyperpolarisation rend le passage d’une vague de potentiel d’action.
C’est pour cette raison que le GABA est un neurotransmetteur dit inhibiteur.
Ces molécules améliorent le temps de sommeil et sa continuité en raccourcissant la latence d’endormissement et en diminuant les éveils.
Les benzodiazepinesréduisent le sommeil profond au profit du stade deux de sommeil.
Ces molécules ont des effets indésirables tels une sédation diurne avec somnolence, troubles cognitifs et de mémoire, insomnies de rebond à l’arrêt du traitement. Elles ont également un effet néfaste sur les troubles respiratoires liés au sommeil.
On retrouve parmi elle :

Les hypnotiques non benzodiazépiniques

Ils appartiennent à des familles chimiques différentes : ce sont les dérivés cyclopyrollone (zopiclone), imidazopyridine (zolpidem) et pyrazopyridine (zaleplon).
Toutes fois ces molécules ont le même mécanisme d’action que les benzodiazépines et agissent donc au niveau du système GABA. Ces hypnotiques se caractérisent par des demi‐vies d’élimination courte ou ultra courte et sont donc des inducteurs puissants du sommeil.
Ils sont indiqués en cas d’insomnie aiguë et/ou transitoires. Leur indication en cas d’insomnie chronique sont actuellement controversées vu les problèmes de tolérance et de dépendance observés.

Les antidépresseurs

Certains antidépresseurs sédatifs sont utilisés pour leur activité hypno sédative. Ils n’entraîneraient pas de tolérance ni de dépendance. Il s’agit de l’amitriptyline, de la miansérine et de la mirtazapine, les plus connue et délivré en officine.
Cependant ces antidépresseurs ont des effets indésirables (effets anticholinergiques, toxicité cardiaque…) et sont donc à utiliser de préférence chez les patients anxieux ou déprimés.
Les antidépresseurs sont largement prescrits en cas d’insomnie bien qu’ils ne soient pas homologués pour cette utilisation et que les preuves de leur efficacité ne soient pas définitives. Cela pourrait être lié aux inquiétudes vis‐à‐vis des médicaments hypnotiques. Les psychothérapies telles que la TCC.
Lesthérapies comportementales et cognitives dites TCC sont un éventail de différentes approches thérapeutiques qui combinent l’exposition, la mise à distance des pensées par des techniques de relaxation ou de pleine conscience, le travail sur les obsessions, l’affirmation de soi, etc.
Elles sont connues pour aider à traiter l’insomnie, mais leur disponibilité est limitée.
Par conséquent, des médicaments alternatifs, comme les antidépresseurs (utilisés pour traiter la dépression) et les antihistaminiques (utilisés pour traiter les allergies), sont parfois tentés. Il est important d’évaluer les données relatives à l’utilisation nonhomologuée de ces médicaments.

Mécanisme d’action

Le mécanisme d’action des antidépresseurs les plus fréquemment retrouvés est essentiellement l’inhibition de la recapture des monoamines, qu’il s’agisse de lanoradrénaline, de la sérotonine, ou encore de la dopamine.
On observe également pour la plupart d’entre eux une diminution de la dégradationde ces amines, un blocage du rétrocontrôle inhibiteur, une action au niveau du secondmessager (probablement l’action commune de beaucoup d’antidépresseurs), ainsi qu’une action post‐synaptique.
Actuellement d’autres médicaments commercialisés, mettent en avant d’autres mécanismes d’action. Ces médicaments peuvent être non seulement des IRSs maisaussi agissent sur différents sous types de récepteurs (antagoniste 5‐HT2C) ou bien encore des antagonistes des récepteurs alpha 2 telle la mirtazapine.
Si ces mécanismes d’action modifient la libération des neuromédiateurs, ils ne peuvent pas expliquer complétement l’effet pharmacodynamique des antidépresseurs en clinique.

Les antis histaminiques

La plupart des antihistaminiques ont des propriétéssédatives qui ont été documentées dans des études anciennes. Étant donné leurs effets indésirables, notamment la somnolence diurne, ils ne sont pas à privilégier.
L’oxomémazine (Toplexil®) est un sirop antihistaminique H1 indiqué dans le traitement des toux non productives gênantes en particulier à prédominance nocturne.
C’est un sirop antihistaminique H1 ayant des propriétés antitussives, sédatives, antiallergiques et des effets anticholinergiques.
C’est pourquoi il est aussi contre‐indiqué chez les personnes souffrant de glaucome àangle fermé et de troubles urétro‐prostatiques.
Ainsi de par ses propriétés antihistaminiques, le sirop à base d’oxomémazine peut être utilisé pour traiter une insomnie chez certaines personnes en dehors de sesindications antitussives.
Tout comme les antihistaminiques H1 sédatifs, l’oxomémazine favorise la somnolence diurne et des précautions d’emploi doivent donc être prises notamment pour les conducteurs et les utilisateurs d’engins.

Les neuroleptiques

Étant donné les effets sédatifs de beaucoup de neuroleptiques comme la risperidone, la quetiapine ou l’olanzapine, ils sont également prescrits pour traiter l’insomnie. Leur effetsecondaire étant importants, ilssont à utiliser avec parcimonie et en priorité chez les patients psychotiques.