Médicaments biosimilaires et biologiques de référence

Définitions

Un médicament biologique est défini dans le Code de la Santé Publique à l’article L.5121-1, 14° de la façon suivante : « Tout médicament dont la substance active est produite à partir d’une source biologique ou en est extraite et dont la caractérisation et la détermination de la qualité nécessitent une combinaison d’essais physiques, chimiques et biologiques ainsi que la connaissance de son procédé de fabrication et de son contrôle ».

Cette définition réglementaire intégrée à l’Article L.5121-1 modifié par la Loi n°2007-248 du 26 février 2007 – art. 4, précède la définition du médicament biosimilaire au 15° : « Sans préjudice des articles L. 611-2 et suivants du code de la propriété intellectuelle, est un médicament biologique similaire, tout médicament biologique de même composition qualitative et quantitative en substance active et de même forme pharmaceutique qu’un médicament biologique de référence mais qui ne remplit pas les conditions prévues au a du 5° du présent article pour être regardé comme une spécialité générique en raison de différences liées notamment à la variabilité de la matière première ou aux procédés de fabrication et nécessitant que soient produites des données précliniques et cliniques supplémentaires dans des conditions déterminées par voie réglementaire ». 

Histoire du premier médicament biologique « de référence »

Il est important de rappeler que la définition du médicament biologique n’a été formalisée en France qu’à partir de février 2007 alors qu’elle est inscrite dans la législation européenne depuis 2001 (Directive européenne 2001/83/CE modifiée par la Directive 2003/63/CE). Pourtant, le premier médicament biologique à avoir été commercialisé est l’insuline humaine recombinante « Humulin® », utilisant des souches d’E. Coli par le laboratoire Lilly en 1982.

Au début du XXe siècle, avant que l’insuline ne soit développée par le laboratoire Lilly, les Dr Allen et Joslin élaborent une stratégie de traitement des personnes diabétiques en instaurant une restriction calorique, et en imposant une perte de poids pour les patients obèses. Leurs études ont permis d’obtenir des bénéfices cliniques incontestables notamment par une réduction de l’acidose et de la glycosurie, mais aussi des comas et plus généralement de la mortalité. En 1921 les travaux d’une équipe de chercheurs de l’Université de Toronto : F. Banting, J. Macleod et C. Best débutent et en 1922 découvrent l’insuline en isolant des extraits d’îlots de pancréas de chien (5). Leurs études ont démontré que l’administration d’extraits pancréatiques, appelée « isletine », à des chiens diabétiques (dont le pancréas a été retiré), permettait d’obtenir d’excellents résultats sur la diminution de leur glycémie. Les 3 chercheurs furent gratifiés du prestigieux prix Nobel de Médecine en 1923.

Histoire du premier médicament biosimilaire

L’Omnitrope ® est une hormone de croissance, appelée la somatropine (GH). Son action principale est la stimulation de la croissance chez l’enfant, mais contribue aussi au développement de la masse musculaire et réduit la masse grasse en maintenant des taux de glucides et lipides sanguins normaux (8). En thérapeutique, elle est utilisée pour traiter les retards de croissance chez l’enfant ou les déficits en somatropine chez l’adulte. Ses effets sont connus et permettent une action sur le métabolisme lipidique, glucidique, hydroélectrolytique, osseux mais aussi sur la capacité physique, nécessaire pour compenser certains déséquilibres (9).

L’évaluation du dossier de demande d’AMM de l’Omnitrope® s’est faite sur plusieurs critères de comparabilité avec la spécialité de référence « Genotropine ® » sur des critères de qualité, sécurité et efficacité. Sur la base des données de Qualité fournies, le CHMP a conclu que les études extensives physico-chimiques, ainsi que la caractérisation biologique ont suffisamment démontré la comparabilité avec la Genotropine ®. Sur la base des études non-cliniques menées chez le rat, le CHMP a conclu que les données de pharmacologie in vitro, incluant les études ligand-récepteur ou encore les études de prolifération cellulaire étaient satisfaisantes. Par la suite, une succession d’études in vivo, 20 permettant de mesurer les paramètres PK/PD, ainsi que des études de tolérance locale ont été conduites. Les experts ont jugé l’Omnitrope® comparable à la Genotropine ®. Les données cliniques apportées à la demande ont démontré la similarité en terme d’efficacité et de sécurité (10)