Médicaments biologiques de la conception à la mise sur le marché

Généralités

« On entend par médicament biologique, tout médicament dont la substance active est produite à partir d’une source biologique ou en est extraite et dont la caractérisation et la détermination de la qualité nécessitent une combinaison d’essais physiques, chimiques et biologiques ainsi que la connaissance de son procédé de fabrication et de son contrôle. », Article L.5121-1 du Code de la santé publique.

C’est l’augmentation des connaissances en matière de génétique et la compréhension des processus cellulaires qui a permis la découverte de nouvelles cibles thérapeutiques (gènes ou protéines) et de fait, de nouvelles thérapies (20). Les médicaments issus de la biotechnologie incarnent cette avancée de connaissances, et justifie les coûts de recherche et développement. Les médicaments issus de la biotechnologie sont des molécules complexes par leur taille, leur conformation spatiale et leur formule chimique. La chimie de synthèse permet d’obtenir une population homogène et reproductible, tandis que la production biologique conduit à une population mixte de la molécule active sous forme de variants multiples (21).

Pour illustrer ces différences de reproductibilité, l’ANSM a publié dans son rapport sur les biosimilaires en 2016 un schéma résumant la complexité structurale des deux types de synthèse : Figure 4: Représentation des molécules chimiques et biologiques Médicaments biologiques de la conception à la mise sur le marché 27 Comme le montre le schéma ci-dessus, un médicament issu de la chimie tel que l’Aspirine® représente environ 180 Da, à l’instar des molécules issues du vivant telles que l’EPO ou l’Infliximab. Leur poids moléculaire peut atteindre jusqu’à près de 100 à 1000 fois le poids d’une molécule chimique ordinaire.

Problématiques liées à la reproductibilité d’un médicament biologique

Sur la base de ces critères de complexité généraux, 3 problématiques ont été extraites pouvant représenter un frein à la reproduction parfaite et fiable d’un médicament biologique (22): Les produits biologiques ont une structure moléculaire complexe et il est indispensable d’utiliser des systèmes cellulaires vivants (bactéries, levures, CHO…) pour les extraire ou les produire. Les levures et bactéries utilisées en bioproduction ne peuvent pas assurer toutes les modifications post-traductionnelles propres à celles de l’Homme.

Les processus d’extraction sont donc plus complexes, notamment lorsqu’une lyse de la cellule est nécessaire pour en extraire la protéine souhaitée et les rendements obtenus en sont généralement impactés. S’agissant des cellules de mammifères, comme CHO, l’inconvénient majeur réside dans la faible capacité de production et des coûts de production extrêmement élevés (23). Le choix des méthodes analytiques utilisées pour caractériser, déterminer la structure moléculaire du produit de référence, doit permettre d’identifier de la façon la plus précise possible la structure 3D de la spécialité afin de garantir une activité thérapeutique et un profil de tolérance identique à chaque utilisation chez les patients.

La règlementation ne demande pas à ce que les attributs qualité soient stricto sensu les mêmes que ceux du médicament biologique de référence. Cependant, les méthodes doivent permettre d’obtenir un résultat dans les limites acceptables de spécifications (24). Le procédé de fabrication d’un médicament biologique est une partie intégrante de la définition du produit (« ainsi que la connaissance de son procédé de fabrication »). Les 3 points précédemment cités représentent des étapes critiques lors du développement d’un biomédicament. On ne peut les éviter, mais on peut les contrôler et les adapter afin d’obtenir les spécifications souhaitées du produit fini

Production d’un médicament biologique : vue d’ensemble

La fabrication d’un médicament est soumise à des contrôles stricts en terme de qualité et doit se conformer aux guide des « Bonnes Pratiques de Fabrication ». Le fabricant doit par ailleurs se soumettre aux inspection de ses sites par les Autorités Nationales Compétentes afin de vérifier la conformité au cahier des charges et à la législation en vigueur. La qualité d’un médicament biologique est donc essentielle, mais il faut tenir compte du fait que le vivant est sensible à toute variation de son environnement, y compris à une variabilité intrinsèque.

Au cours de la fabrication, de multiples variants, isoformes, ou produits de structure proche de la molécule d’intérêt vont être obtenus et pourraient ne pas être éliminés par les processus de purification. Les impuretés de dégradation liées au produit ou encore les impuretés liées au processus de fabrication sont à prendre en compte dans la qualité du produit fini, mais demeurent acceptables si elles respectent les spécifications établies initialement. Le procédé de fabrication représente une étape critique dans le développement d’un médicament biologique puisqu’il impacte le profil de pureté du produit fini. Le développement du médicament doit être conforme au guide des « Bonnes Pratiques de Fabrication » des produits pharmaceutiques, qui nous donne la définition d’une étape critique : « phase pouvant entrainer des variations dans la qualité du produit fini ».