Mécanismes de chimiorésistance

Les résistances intrinsèques

Comme rappelé au début de l’introduction, le traitement des cancers de l’ovaire est basé sur l’utilisation d’une chimiothérapie par carboplatine et taxol avant ou après la chirurgie [139-141]. Malgré une bonne réponse initiale, des résistances vont apparaître notamment à l’occasion de récidives de la maladie et peuvent être acquises ou de novo.

Plusieurs mécanismes permettent d’expliquer les résistances acquises : 1) altérations de la membrane lipidique entrainant une diminution de la pénétration de la drogue dans la cellule; 2) augmentation de la capacité de réparation de l’ADN, entrainant une diminution ou une inhibition du phénomène d’apoptose; 3) Mécanismes de chimiorésistance   56 modifications de la cible de la drogue; 4) modifications de la drogue par des mécanismes dépendant de la métallothionein et du glutathion; 5) Perte des récepteurs ou transporteurs de surface empêchant la drogue d’entrer dans la cellule; 6) efflux de la drogue à l’aide de pompes d’efflux (Figure 15).

Résistances aux sels de platines 

 La découverte des propriétés antitumorales du platine a été fortuite. En 1965, Rosenberg a observé une inhibition de la croissance d’Escherichia coli lorsque le milieu de culture contenait du chlorure d’ammonium et qu’il était soumis à un courant électrique établi entre deux électrodes de platine. Il montra que l’effet inhibiteur n’était pas dû au courant parcourant le milieu de culture mais à la formation d’un complexe entre le platine libéré par les électrodes et les molécules d’ammoniac et de chlorure du bain, c’est-à-dire par formation de dichlorodiamine-platine, produit connu depuis 1845. Cette observation conduisit Rosenberg à étudier le cis-platine ainsi que d’autres complexes du platine et à mettre en évidence leur effet antinéoplasique chez l’animal puis chez l’homme. [142].

La formation d’adduits au niveau des bases puriques de l’ADN, adénine ou guanine, entraine une inhibition de la réplication de l’ADN lors de la phase S et de la transcription de l’ADN en ARN [143]. La majorité des patientes atteintes de cancer de l’ovaire sont initialement bonnes répondeuses au cisplatine, cependant les récidives sont fréquentes et souvent sous une forme chimiorésistante dont les principales causes sont résumées dans la Figure 15. – Augmentation de la réparation de l’ADN :  Le mécanisme principal de réparation de l’ADN sollicité lors d’un traitement par cisplatine dans le cancer de l’ovaire est l’excision de nucléotide ou « Nucleotide Excision Repair » (NER). C’est donc ce mécanisme qui peut 58 être sollicité dans les cellules résistantes au traitement. L’enzyme la plus étudiée permettant l’augmentation des NER est la protéine d’ERCC1 (Excision Repair Cross-Complementation group 1), dont l’activité est augmentée chez les patientes résistantes au cisplatine [144].

Chez ces patientes il existe en effet une augmentation de ERCC1 mais également des autres enzymes comme XPA (Xeroderma Pigmentosum, complémentation group A) nécessaires au phénomène de NER [144-146]. – Modification de la cible:  C’est la formation d’adduits sur les macromolécules d’ADN qui va entrainer l’inactivation des complexes de platines, en particulier sous leur forme ionique (Pt2+) [147]. La métallothionéine (MT) est une protéine de bas poids moléculaire, présentant de multiples résidus cystéine et qui permettent la chélation d’un ensemble d’ions métalliques. Le platine est en fait retenu comme d’autres espèces métalliques toxiques grâce à l’activité enzymatique de la MT qui permet de réguler les quantités de certaines molécules comme le zinc ou le cuivre au sein du cytoplasme et dans le noyaux [148]. La chélation du cisplatine par la MT est donc essentielle à sa régulation en permettant la transformation jusqu’à cinq molécules de cisplatine [149]. La relation entre l’expression de la MT et la sensibilité aux sels de platines a été démontrée sur des cellules en culture [150].