MALADIE DE VON WILLEBRAND

Etiologie

Le gène codant pour le facteur de von Willebrand est situé sur le chromosome 12 chez l’Homme ; la séquence du gène est connue depuis peu de temps chez le Chien, elle est portée par le chromosome 27 et comprend 85 % de nucléotides identiques à la séquence du gène présent chez l’Homme [128]. De nombreux polymorphismes du gène sont connus, qu’il convient de distinguer des mutations responsables de l’une ou l’autre forme de la maladie de von Willebrand. L’intervention de nombreux éléments de régulation complique également la compréhension du mécanisme génétique impliqué.
A ce jour, aucune mutation responsable de la maladie de von Willebrand de type I du Chien n’a été mise en évidence. Seuls des polymorphismes, associés à la maladie, ont été décrits chez le Doberman [27]. Cependant, le laboratoire Laboklin (www.laboklin.de) propose un test génétique pour le Doberman. Il n’a pas été possible de savoir sur quelle mutation, non encore publiée, repose ce test.
Kramer et collaborateurs, en 2004, ont montré que la maladie de von Willebrand de type II du Pointer et du Drahtaar était due à une substitution de base au niveau de l’exon 28 du gène codant pour le vWF. L’acide aminé asparagine est alors remplacé par un acide aminé sérine [128].
Les bases du mécanisme génétique aboutissant à la maladie de von Willebrand de type III ont été décrites par Rieger et collaborateurs, en 1998, dans une famille de Kooikers Hollandais dont quatre chiens étaient atteints [187]. Une substitution d’une base guanine en adénine au début de la région du site d’épissage de l’intron 16 (TGgtaagt  TGataagt) induit l’épissage anormal du gène avec conservation dans l’ARNm de 46 bases de l’intron 16 ce qui provoque un décalage du cadre de lecture et l’apparition d’un codon stop prématuré. Ce mécanisme a ensuite été confirmé par l’étude de Van Oost et collaborateurs, en 2004 [215]. Chez le Scottish Terrier, Venta et collaborateurs ont montré que c’était une délétion au niveau du gène qui provoquait la maladie [242]. Alors que Rieger et collaborateurs, en 1998, avait trouvé une mutation au niveau de l’exon 3 (208G->A) chez le Kooiker Hollandais, les études de Van Oost et collaborateurs, en 2004, ont montré que cette mutation était un simple polymorphisme génétique et que seule l’erreur d’épissage était responsable de la maladie dans cette race [187, 215].
Chez le Berger des Shetland, un test génétique est commercialisé, pour le type III, par les laboratoires Laboklin (www.laboklin.de) et VetGen (www.vetgen.com), cependant aucune mutation causale n’a encore été publiée pour cette forme, dans cette race. Le site du laboratoire VetGen indique que la mutation chez le Berger des Shetland a été découverte par l’université du Michigan et est protégée par un brevet (www.vetgen.com).

Epidémiologie

Depuis sa découverte chez le Chien en 1970, la maladie de von Willebrand a été décrite dans de nombreuses races avec une prévalence variable. De nos jours la maladie est rapportée chez plus de 50 races de chien. Un cas de maladie de von Willebrand a également été décrit chez un chat.
La maladie de von Willebrand est beaucoup décrite dans les pays anglo-saxons. Ainsi aux Etats-Unis la maladie est rapportée avec une prévalence supérieure à 15 % chez : le Basset Hound, le Berger Allemand, le Berger des Shetland, le Caniche, le Doberman, le Golden Retriever, le Spitz Loup, le Rottweiller, le Schnauzer nain, le Scottish Terrier, le Teckel, le Manchester Terrier et le Welsh Corgi. Mais elle est également présente à une prévalence inférieure à 15 % chez : l’Airedale Terrier, l’Akita Inu, l’Alaskan Malamute, le Bearded Collie, le Bouvier Bernois, le Bichon Frisé, le Bobtail, le Boxer, le Bulldog, le Cairn Terrier, le Cocker Américain et Anglais, le Colley, le Dogue Allemand, le Drahtaar, l’Epagneul Papillon, le Fox à poils durs / ras, le Greyhound, le Husky Sibérien, l’Irish Wolfhound, le Kuvasz, le Labrador Retriever, le Lakeland Terrier, le Lévrier Afghan, le Lhassa Apso, le Montagne des Pyrénées, le Pointer, le Retriever de la baie de Chesepeake, le Samoyède, le Setter Anglais et Irlandais, la Shih Tzu, le Springer Anglais, le Skye Terrier, le Terrier Tibétain, le Viszla, le Whippet et le Yorkshire Terrier [45]. Le tableau 8 présente les différentes races touchés par les trois formes de la maladie.
Tableau 8. Principales races concernées par les différents types de maladie de von Willebrand [45]
Races chez lesquelles la maladie est décrite
Type I Airedale Terrier, Akita Inu, Berger Allemand, Berger Shetland (23 %),
Bouvier bernois, Cairn terrier, Caniche (moyen / nain), Doberman (58 à 65 %
d’individus touches aux Etats Unis), Golden Retriever, Greyhound, Irish
Wolfhound, Kerry Blue Terrier, Manchester Terrier, l’Epagneul Papillon,
Schnauzer nain, Setter Irlandais, Springer, Teckel, Welsh Corgi
Type II Braque Allemand, Drahtaar
Type III Familial : Berger Shetland, Kooiker Hollandais, Chesepeake Bay Retrierver,
Scottish Terrier
Sporadique : Border Collie, Bull Terrier, Cocker, Labrador Retriever, Loulou
de Poméranie
En 2005 et 2008, le laboratoire d’analyse génétique VetGen (www.vetgen.com) donnait les statistiques suivantes pour plusieurs races vis-à-vis de la fréquence de la maladie de von Willebrand de type I et de type II (Tableau 9 et 10) :
Tableau 9. Fréquence des génotypes pour la maladie de von Willebrand de type I dans 5 races d’après www.vetgen.com , données de 2005
Il convient de remarquer que les hétérozygotes porteurs ne sont pas indiqués comme pouvant exprimer des symptomes alors que la maladie de type I est autosomique dominante à pénétrance incomplète. D’autre part, il est indiqué par VetGen que ces 5 races portent la même mutation dans le gène du vWF, qui, à notre connaissance, n’a pas encore été publié.
Tableau 10. Fréquence des génotypes pour la maladie de von Willebrand de type III
chez le Scottish Terrier et le Berger des Shetland d’après www.vetgen.com , données de 2008
En France, une étude de 1998 portant sur 122 chiens a montré que la prévalence de la maladie était moins importante [189]. Toutefois le faible nombre de chiens étudiés ne permet aucunement de définir des normes pour la concentration en facteur de von Willebrand pour des individus normaux. En effet, la concentration de ce facteur varie énormément en fonction de facteurs raciaux, physiologiques ou pathologiques.

Symptômes

La maladie de von Willebrand est une maladie à forte morbidité mais à faible mortalité. Néanmoins malgré le nombre important d’individus atteints, l’incidence des crises hémorragiques est relativement faible. La forme la plus commune est donc subclinique.
Anomalie de l’hémostase primaire, la maladie de von Willebrand se caractérise par des saignements muqueux et cutanés. Les épisodes hémorragiques varient de petits saignements auto-limitants à une diathèse hémorragique majeure pouvant être mortelle [114]. Les saignements mineurs sont pour autant de loin la manifestation clinique la plus fréquente.
Dans les cas les plus sévères, les saignements sont spontanés la plupart du temps mais la majorité des animaux atteints présente des hémorragies excessives consécutives, soit à un traumatisme, soit à une opération chirurgicale (stérilisation, otectomie, caudectomie, retrait de dents, section du cordon ombilical, myélographie …) [41]. L’étude d’une population de Doberman atteinte a montré en 1995 que 40 % des hémorragies étaient spontanées [67].
La sévérité des signes cliniques dépend du type de maladie. Ainsi dans le cas d’une maladie de von Willebrand de type III, l’absence totale de facteur de von Willebrand entraîne des épisodes hémorragiques sévères dont l’apparition est souvent spontanée. Cette forme de la maladie est la plus grave puisqu’elle peut conduire à la mort de l’animal.
De la même manière, la maladie de von Willebrand de type II, où la déficience sélective en certains multimères, qui sont généralement les plus efficaces, débouche sur des symptômes pouvant être du même ordre que pour le type III.
Le type I se différencie par des répercussions cliniques moins importantes. En effet l’atteinte biochimique est nettement moins importante puisque la concentration en vWF:Ag est mesurable et que la distribution des multimères est normale. Les hémorragies apparaîssent, dans ce cas, après des traumatismes ou des opérations médicales (injection ou chirurgie). Stokol et collaborateurs ont étudié en 1995 l’intensité des saignements chez 89 dobermans affectés et ont montré que 48 % des saignements étaient moyens et 43 % modérés [202]. Seuls 8 animaux ont présenté des hémorragies sévères qui ont conduit à la mort de 2 chiens (Figure 31).