L’UTILISATION DES GRILLES ET DU CLOUD EN SCIENCES DU VIVANT

L’UTILISATION DES GRILLES ET DU CLOUD EN SCIENCES DU VIVANT

Recherche de nouveaux médicaments issus de la biodiversité au Vietnam

Présentation de la VAST et de l’INPC

L’Académie vietnamienne des sciences et de la technologie (VAST- Vietnam Academy of Science and Technology) est la principale agence gouvernementale scientifique et technologique du Vietnam. Dédiée à l’étude des sciences naturelles et au développement de nouvelles technologies en accord avec les grandes orientations de l’État, son rôle est de fournir une base scientifique et technologique pour la construction de politiques, de stratégies, et de plans de développement socio – économique, ainsi que de former des ressources humaines scientifiques et technologiques de haute qualité pour le pays. La VAST regroupe 30 instituts nationaux et 7 unités non universitaires, 9 entreprises d’État propre, plus de  syndicats de production et 35 unités d’instituts, principalement à Hanoi, Ho Chi Minh ville, Haiphong, Nha Trang, Dalat et Hue. L’Institut de Chimie des Produits Naturels (INPC – Institute of Natural Products Chemistry) de l’Académie Vietnamienne des Sciences et de la Technologie a été créé sur la base du décret 65/CT en date du 5 Mars 1990 par le gouvernement du Vietnam. Les domaines de recherche de l’INPC sont la chimie des produits naturels, la biochimie, la chimie de l’environnement et leurs applications, notamment industrielles. L’INPC s’intéresse notamment à la recherche de composés bioactifs issus de la biodiversité marine et terrestre, dans la perspective de synthétiser des produits valorisables par l’industrie pharmaceutique.

Présentation de la base de données de composés de l’INPC

Au Vietnam, la médecine traditionnelle a une longue histoire de développement. Elle utilise des parties de plantes médicinales naturelles, comme par exemple, les racines, les fleurs, les tiges d’un arbre, les feuilles… Il y a actuellement environ 4000 plantes médicinales enregistrées au Vietnam. L’Institut de Chimie des Produits Naturels de l’Académie des Sciences du Vietnam (INPC) collecte des échantillons issus de la biodiversité locale et détermine la structure tridimensionnelle des molécules isolées. Il y a maintenant environ 200 composés isolés à partir des animaux marins et 300 composés à partir des plantes. L’enjeu pour cet institut est de constituer une base de données des échantillons et de mettre en place une chaîne de traitement des informations structurelles permettant de déterminer sur quelles cibles biologiques les produits isolés sont potentiellement actifs. Comme l’illustre la Figure 2-1, il s’agit d’utiliser des ressources de calcul pour sélectionner parmi les cibles biologiques recensées dans la base de données Protein Data Bank [1] celles sur lesquelles les composés contenus dans la base de données de l’INPC sont les plus prometteurs. Il ne s’agit pas pour l’INPC de développer des médicaments car le coût complet du développement d’un nouveau médicament est typiquement de l’ordre d’un milliard d’euros et requiert l’intervention de laboratoires pharmaceutiques notamment pour toutes les phases d’expérimentation clinique. Par contre, le dépôt d’un brevet international pour une molécule peut intervenir une fois que l’activité inhibitrice de celle-ci sur le virus, la bactérie ou le parasite vecteur d’une maladie est démontrée. Par exemple, les médicaments actuels les plus efficaces dans le traitement du 18 paludisme utilisent des composés extraits initialement de plantes de la famille de l’artémisine dont l’action était connue dans la médecine traditionnelle chinoise. Figure 2-1 : Représentation schématique de la chaine de traitement des composés chimiques isolés par l’INPC Nous allons maintenant présenter l’état de l’art de l’utilisation des grilles informatiques pour la recherche de nouveaux médicaments.

Recherche de nouveaux médicaments sur la grille 

La recherche in silico (in silico signifie assistée par ordinateur) de nouvelles molécules actives pour combattre une maladie a été identifiée très tôt comme une application prometteuse des grilles de calcul, car la première étape dite de criblage requiert de tester l’action inhibitrice d’un très grand nombre de composés sur une cible donnée [2]. 

Introduction au criblage virtuel

Le criblage virtuel est la sélection in silico des meilleurs candidats médicaments qui agissent sur une protéine cible donnée [3]. Le criblage peut se faire in vitro, à la paillasse, mais son 19 coût est très élevé : plusieurs euros par composé testé. Multiplié par le nombre de composés ou ligands qui peuvent être synthétisés par les industries chimiques [4], le coût d’un criblage systématique atteint des millions d’euros, somme hors de portée d’un laboratoire de recherche public. Un criblage in silico permet de sélectionner un nombre réduit de molécules prometteuses, ramenant le nombre de tests in vitro de quelques millions à quelques centaines. Le criblage virtuel requiert de connaître la structure tridimensionnelle du site actif de la protéine ciblée, la structure tridimensionnelle du composé chimique ou ligand et un logiciel qui va calculer la probabilité d’ancrage (« docking » en anglais) du ligand sur le site actif de la protéine. Par exemple, le virus H5N1 de la grippe aviaire porte le nom de deux protéines (H5 et N1) qui sont impliquées dans la réplication des virus et leur propagation de cellule en cellule (Figure 2-2). La neuraminidase N1 est une cible connue des médicaments antiviraux comme le Tamiflu utilisé pour traiter les malades atteints de formes graves de la grippe lors de la pandémie de grippe A de type H1N1 pendant l’été et l’automne 2009. Figure 2-2: Structure du virus influenza La neuraminidase constitue donc une cible de choix pour la recherche de nouveaux médicaments et plusieurs structures sont documentées dans la Protein Data Bank. Le criblage virtuel permet la sélection et le classement in silico des meilleurs médicaments candidats, c’est à dire les molécules qui pourraient influer sur l’activité biochimique de la cible. Il peut être utilisé comme un filtre pour éliminer les composés toxiques qui sont susceptibles d’échouer dans la phase finale du processus de découverte de médicaments. Le criblage virtuel à haut débit permet ainsi de tester les grandes bibliothèques chimiques où sont enregistrées dans des bases de données les structures de plusieurs millions de composés disponibles dans les laboratoires ou entreprises.