L’infection par le virus de l’immunodéficience humaine (VIH)

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L’infection par le virus de l’immunodéficience humaine (VIH)

Histoire de l’épidémie de VIH/SIDA

En mai 1981, des formes agressives du Sarcome de Kaposi – habituellement un cancer d’évolution lente touchant les personnes âgées – ont été décrites chez des homosexuels masculins à New-York (Friedman-Kien, 1981). En même temps, une demande anormalement élevée de pentamidine a été rapportée au Center for Disease Control and Prevention (CDC). Or, cet antiparasitaire est indiqué dans le traitement d’une infection pulmonaire, la PCP (Pneumonie à Pneumocystis jirovecci anciennement P. carinii) normalement extrêmement rare (Gottlieb et al., 1981).
Afin de comprendre quelles étaient les causes de ces maladies inhabituelles, le CDC a créé un groupe de travail sur le Sarcome de Kaposi et les Infections Opportunistes (IO). Cela a marqué le début de la prise de conscience de l’existence du SIDA aux Etats-Unis. A ce moment là, plusieurs théories visaient à expliquer le phénomène, parmi lesquelles figurait l’infection par un cytomégalovirus et l’utilisation des butyles nitrates « poppers ». Peu de choses étaient connues quant à la transmission de la maladie dont on a d’abord pensé qu’elle survenait exclusivement dans la communauté homosexuelle, ce pour quoi la maladie a été parfois nommée Gay Related Immune Deficiency (GRID). Des symptômes similaires ont ensuite été identifiés chez des patients hémophiles, toxicomanes, Haïtiens, et chez des Africains vivant en Europe. L’acronyme SIDA a été adopté en septembre 1982 ; alors, 452 cas dans 23 pays avaient été notifiés au CDC. En mai 1983, le virus, un lentivirus appartenant à la famille des Retroviridae fut finalement isolé à l’Institut Pasteur. Cette découverte du VIH-1 a été récompensée en 2008 par le prix Nobel de Médecine pour Luc Montagnier et Françoise Barré-Sinoussi (Barré-Sinoussi et al., 1983). Quelques années plus tard, en 1986, le nom Virus de l’Immunodéficience Humaine (VIH) a été adopté et un deuxième virus, le VIH-2 est lui aussi isolé et identifié.
La connaissance des modes de transmission s’est élargie et il devint évident que le virus pouvait se transmettre par voie sexuelle à la fois dans les communautés homo et hétérosexuelles, mais également que la transfusion par des produits sanguins, l’échange de seringues et l’allaitement étaient des causes possibles de contamination.
On découvrira plus tard que les premiers échantillons séropositifs conservés remontent au minimum aux années 1960. En effet, des tests de mise en évidence d’anticorps dirigés contre le VIH sur des sérums conservés depuis 1959 en République Démocratique du Congo (anciennement Zaïre) et au Royaume-Uni se sont avérés positifs (Zhu et al., 1998). Des travaux d’horloge moléculaire ont montré que le virus est passé à l’homme en Afrique, entre 1884 et 1924, dans le Sud-Est du Cameroun, et que l’épicentre de l’épidémie a été la région Congo-Kinshasa (actuelle République Démocratique du Congo), République Centrafricaine (Vidal et al., 2000; Worobey et al., 2008). Le virus est ensuite entré en Haïti en 1966 via les coopérants onusiens avant d’atteindre les Etats-Unis dans les années 1970 (Faria et al., 2014).
L’épidémie s’est ensuite étendue au monde entier dans toutes les couches de populations en quelques années, en suivant 3 vagues épidémiques différentes, dépendant du contexte et des facteurs environnementaux et sociaux (Heuverswyn and Peeters, 2007). Dès 1984, les premiers cas de SIDA en Afrique subsaharienne chez des hommes et femmes hétérosexuels furent rapportés (Ellrodt et al., 1984; Piot et al., 1984; Van De Perre et al., 1984). Dès la fin des années 1980, l’épidémie touchait sévèrement l’Afrique, où l’observation sentinelle des femmes enceintes révélait une prévalence excédant 25 % dans certaines grandes villes d’Afrique de l’Est et australe (Buvé et al., 2002). Le premier traitement dont l’efficacité a été reconnue est l’AZT en 1987, mais c’est l’avènement des combinaisons d’antirétroviraux incluant des inhibiteurs de la protéase en 1995 qui a permis de transformer l’infection par le VIH d’une maladie mortelle en une maladie chronique.

Epidémiologie générale du VIH/SIDA

En 2012, 35,3 millions (32,2-38,8 millions) de personnes vivaient avec le VIH (PVVIH) dans le monde (Figure 1, A), portant la prévalence du VIH à 0,8 % [0,7-0,9 %] (Figure 2) (UNAIDS, 2013). Au cours de la dernière décennie, l’augmentation constante du nombre d’individus vivant avec le virus traduit le fait que de plus en plus d’individus reçoivent un traitement antirétroviral d’une part, mais aussi le fait que l’épidémie n’est toujours pas contrôlée avec la survenue de nouvelles infections (Figure 3, C). Cette même année, on a ainsi recensé 2,3 millions (1,9-2,7 millions) de nouvelles infections par le VIH (Figure 1, B) ce qui représente néanmoins une baisse de 33 % par rapport au nombre de nouvelles infections recensées en 2001, qui était alors de 3,4 (3,1-3,7) millions.
Le nombre total de décès liés au SIDA en 2012 est estimé à 1,6 millions [1,4-1,9], ce qui est également en baisse par rapport aux 2,3 millions (2,1-2,6 millions) de décès qui avaient été comptabilisés en 2005 (Figure 1, C).
Cette inflexion de la courbe des décès à partir de 2005 en Afrique subsaharienne n’est arrivée que dix ans après la chute de la mortalité à partir de 1995 au Nord, et traduit une couverture antirétrovirale en progrès mais encore largement insuffisante (Figure 3, B).
Le nombre de Disability Adjusted Life Years (DALYs)1 attribuable à l’infection par le VIH/SIDA était de 91 907 445 en 2012, contre 101 643 658 et 18 117 000 en 1990. En 2012, le VIH/SIDA était ainsi responsable de 3,4 % des DALYs, ce qui en faisait la 7ème cause dans le monde après les cardiopathies ischémiques, les infections respiratoires basses, les accidents vasculaires cérébraux, les complications des prématurés, les maladies diarrhéiques, et les broncho-pneumopathies chroniques obstructives (World Health Organization, 2013a). Dans la région OMS Afrique, l’infection par le VIH/SIDA est la première cause de DALYs (10,1 % du total) devant les infections respiratoires basses, le paludisme, et les maladies diarrhéiques. Alors que toutes les maladies infectieuses appartenant aux 25 premières causes de DALYs en 1990 ou en 2010 régressent, la part du paludisme et du VIH/SIDA a respectivement augmenté de 21 et 351 % (Murray et al., 2012).
L’agenda de développement entériné en 2000 par 193 états membres de l’ONU et 23 organisations internationales lors de la réunion à New-York fixe 8 objectifs du millénaire pour le développement, avec le but de les atteindre en 2015. L’objectif 6 est de combattre le VIH/SIDA, le paludisme et les autres maladies. Pour atteindre la cible 6A, qui est « d’ici 2015, enrayer la propagation du VIH/SIDA et commencer à inverser la tendance actuelle », dix thématiques prioritaires ont été ciblées autours d’enjeux capitaux :
• La dynamique de transmission du virus : réduire de moitié la transmission sexuelle et celle liée à l’usage de drogue intraveineuse, éliminer la transmission de la mère à l’enfant
• La cible de couverture antirétrovirale : 15 millions de patients sous traitement
• La cible de levée de fonds : 22-24 milliards de dollars pour les programmes
• L’élimination de la stigmatisation, des inégalités de genre, et les restrictions de voyage et de résidence
• L’intégration au système de santé global pour assurer la pérennité de la réponse.
Le nombre de nouvelles infections décroit significativement depuis 2001, attestant de la réussite des efforts de prévention ainsi que de l’efficacité du traitement dans la diminution de la transmission (Figure 3, A). L’objectif de réduire de moitié le nombre de nouvelles infections par voie sexuelle d’ici 2015 a d’ores et déjà été atteint dans 26 pays sur la période 2001-2012, mais semble difficile à atteindre pour les autres pays, soulignant ainsi l’importance d’intensifier les efforts de prévention. La réduction de la transmission du VIH chez les usagers de drogue est quant à elle loin d’être atteinte.
Un des objectifs prioritaires était l’élimination de la transmission du VIH chez les enfants, et il paraît possible que 90 % des femmes enceintes vivant avec le VIH soient sous traitement en 2015, alors que ce taux est actuellement de 64 % (58-70) en Afrique subsaharienne où naissent près de 90 % des enfants infectés par le VIH. Le nombre d’enfants nouvellement infectés a quant à lui diminué de 35 % entre 2009 et 2012.
Sur les 6300 nouvelles infections journalières en 2012, 95 % avaient lieu dans les pays à faible ou moyen niveau de revenu, 700 avaient lieu chez des enfants de moins de 15 ans et 5500 étaient chez des adultes parmi lesquels 47 % étaient des femmes, et 39 % étaient chez les jeunes de 15 à 24 ans (World Health Organization et al., 2013).

Épidémiologie moléculaire du VIH

Sur la base des homologies de séquences, le VIH est divisé en deux types, le VIH-1, majoritaire, et le VIH-2 endémique en Afrique de l’Ouest. Nos travaux de thèse ne portant que sur le VIH-1, seul ce type viral sera détaillé. Le VIH-1 est composé de quatre groupes (M pour Main, O pour Outlier, et N pour non-M non-O) et P. Le groupe M, responsable de la pandémie mondiale, est divisé en 9 sous-types (A, B, C, D, F, G, H, J, K) entre lesquels la différence de séquence est comprise entre 20 et 30 %. La variation génétique dans un sous-type est inférieure à 17 % (Hemelaar et al., 2011). Deux sous-types, sont eux-mêmes divisés en sous-sous types : A1 à A4, et F1 et F2.
En plus de ces sous-types, il existe 49 formes recombinantes circulantes (CRF). Les deux plus prévalentes étant le CRF01_AE (correspondant à une recombinaison entre le sous-type A et le sous-type E) et le CRF02_AG. La classification du VIH-1 est en constante évolution (Zhang et al., 2010). Le VIH-1 M de sous-type C est majoritaire puisqu’il représentait 48 % des séropositivités entre 2004 et 2007 (Hemelaar et al., 2011; Taylor and Hammer, 2008). Le sous type B, est majoritaire en Amérique, en Europe et en Océanie mais est en revanche très rare en Afrique, où l’épidémie est dominée par le sous-type C pour l’Afrique autrale et le CRF02_AG pour l’Afrique de l’Ouest et Centrale (Figure 4) (Tatem et al., 2012).
Le VIH-1 groupe O est responsable d’une épidémie dans la région du bassin du Congo. C’est au Cameroun, où il a été découvert (Charneau et al., 1994; De Leys et al., 1990; Vanden Haesevelde et al., 1994), qu’il circule principalement, mais il n’y représente qu’environ 1 % des infections (Ayouba et al., 2001; Vergne et al., 2003). Enfin, les deux derniers groupes viraux N et P n’ont été incriminés que dans quelques cas d’infections au Cameroun (Ayouba et al., 2000; Simon et al., 1998; Vallari et al., 2010; 2011) et chez une migrante originaire du Cameroun pour le groupe P (Plantier et al., 2009).

Inégalités dans l’infection par le VIH-1

Des inégalités géographiques

Les chiffres globaux de prévalence de l’infection par le VIH masquent cependant d’importantes inégalités régionales et les pays du Sud, notamment l’Afrique subsaharienne sont les plus lourdement touchés par l’épidémie. Ainsi, près de 71 % des PVVIH – soit 22,5 millions de personnes – vivent en Afrique subsaharienne, la plupart étant porteurs de sous-types non B, et 1,2 million [1,1-1,3 million] soit 72 % des décès d’adultes et d’enfants liés à l’infection y ont été enregistrés pour l’année 2012. Depuis le pic de 1997, la courbe du nombre de nouvelles infections annuelles par le VIH s’est infléchie, et ce nombre diminue régulièrement depuis 2001 (Figure 3, A). On estime qu’en 2012, 1,6 million [1,4-1,8 million] d’enfants et d’adultes ont été nouvellement infectés dans cette région soit 70 % des nouvelles infections, ce qui représente une diminution de plus de 38 % par rapport aux chiffres de 2001, onze ans auparavant.
Au sein même de l’Afrique subsaharienne, certains pays, notamment d’Afrique australe payent un tribu encore plus lourd à l’infection par le VIH SIDA. En effet, l’épidémie globale de VIH est disproportionnellement concentrée en Afrique de l’Est et australe. Ensemble, ces deux sub-régions abritent 6 % de la population mondiale, mais 52 % de l’ensemble des personnes vivant avec le VIH (18,5 millions (17,5–19,5 millions) sur les 35,3 millions (32,2–38,8 millions) estimés) et près de la moitié des 2,3 millions (1,9–2,7 millions) de personnes qui se sont nouvellement infectées en 2012.
En sus de ces différences à l’échelle nationale, il ne faut pas oublier qu’au sein même d’un pays, des différences régionales existent (Figure 5). Ainsi, dans 13 des 33 pays2 que compte en Afrique subsaharienne, 12,9 millions (12,0-13,7 millions) de femmes adultes vivent avec le VIH, soit plus de 58 % de l’ensemble des personnes vivant avec le VIH (UNAIDS, 2013). Cette vulnérabilité féminine vis-à-vis de l’infection est toujours actuelle puisque bien que la prévalence ait diminué entre 2001 et 2012, les différences entre les femmes et les hommes chez les jeunes de 15 à 24 ans restent constantes quelle que soit la région d’Afrique subsaharienne considérée (Figure 6). Le principal mode de contamination en Afrique subsaharienne est la transmission hétérosexuelle, qui est déséquilibrée. En effet, le risque de contamination est plus important lors d’un rapport hétérosexuel réceptif (0.11 %) que lors d’un rapport hétérosexuel insertif (0.07 %) (Bélec, 2007; European Study Group on Heterosexual Transmission of HIV, 1992; Hugonnet et al., 2002). Il en résulte que cette région est la seule (avec les Caraïbes) où les femmes représentent la majorité des personnes vivant avec le VIH (World Health Organization, 2013b). Cette vulnérabilité des femmes vis-à-vis de l’infection par le VIH/SIDA s’explique par de multiples facteurs (Glynn et al., 2001). Nous avons déjà vu que la transmission des hommes vers les femmes était plus efficace, en partie parce que la surface de muqueuse exposée est plus importante chez celles-ci. De surcroît, ces dernières sont plus susceptibles de présenter des co-facteurs favorisant le contage, notamment la présence d’autres infections sexuellement transmissibles, qui se présentent plus souvent de façon asymptomatique chez les femmes alors qu’il existe des signes quasiment pathognomoniques de l’infection chez les hommes, qui se traitent donc plus rapidement (van de Wijgert et al., 2008). En deuxième lieu, des facteurs sociaux, puisque les relations sexuelles trans-générationnelles et le phénomène dit du « suggar-daddy » qualifiant l’existence de relations sexuelles entre des femmes jeunes et des hommes plus âgés ont été impliqués, d’autant plus que l’immaturité du tractus génital des très jeunes femmes les surexpose, mais sont remis en cause (Luke, 2005). En revanche, il a été largement démontré que les femmes ont plus de mal à négocier l’utilisation d’une protection mécanique (préservatif) lors des rapports, et que les violences sexuelles et le sexe non-consenti sont d’autres facteurs de cette vulnérabilité (Jewkes et al., 2010; Kalichman et al., 1998; Supervie et al., 2010). Elles ont également un accès plus restreint à l’éducation, ce qui limite leur autonomisation vis-à-vis des mesures de prévention du VIH à adopter, et un niveau socio-économique plus faible, qui les limite dans leur pouvoir d’achat.

Table des matières

Chapitre 1 : Introduction
1.! Problématique
2.! Objectifs
3.! Plan de la thèse
Chapitre 2 : Synthèse bibliographique
1.! L’infection par le virus de l’immunodéficience humaine (VIH)
1.1.! Histoire de l’épidémie de VIH/SIDA
1.2.! Epidémiologie générale du VIH/SIDA
1.3.! Épidémiologie moléculaire du VIH
1.4.! Inégalités dans l’infection par le VIH-1
Des inégalités géographiques
Des inégalités au sein de la population
1.5.! L’accès au traitement antirétroviral
Historique de l’accès
Inégalités dans l’accès aux antirétroviraux
1.6.! Traitement antirétroviral de l’infection à VIH-1 de l’adulte : standards au Nord
Objectif du traitement antirétroviral
Initiation du traitement
Suivi biologique du traitement antirétroviral
Echec thérapeutique
Sud
Initiation du traitement
Suivi biologique du traitement antirétroviral
1.8.! Les obstacles à la diffusion du traitement antirétroviral
Les difficultés de dépistage et de diagnostic
Les difficultés du suivi biologique
L’émergence de mutations de résistance
L’insuffisance des ressources humaines
Les difficultés financières
Contexte des travaux : le cas du Cameroun
2.1.! Le Cameroun
2.2.! Situation sanitaire et sociale du Cameroun
2.3.! Système de santé
2.4.! Epidémiologie du VIH au Cameroun.
2.5.! Réponse au VIH au Cameroun
2.6.! Le programme de décentralisation du Cameroun
2.7.! Résumé des directives nationales de prise en charge par les antirétroviraux des personnes infectées par le VIH
3.! Contexte des recherches
3.1.! L’essai Stratall
Synopsis
Objectifs
Critères d’inclusion et de non inclusion
Critères de jugement
Procédures de suivi
Principaux résultats
3.2.! Le projet ESOPE
Chapitre 3 : Délégation de la prise en charge du VIH des médecins aux infirmiers
1.! Introduction
2.! Résumé de l’article I
3.! Article I : Task shifting HIV care in rural district hospitals in Cameroon: evidence of comparable antiretroviral treatment related outcomes between nurses and physicians in the Stratall ANRS/ESTHER trial
3.1.! Abstract
3.2.! Introduction
3.3.! Methods
Study population
Procedures
Statistical analysis
3.4.! Results
Characteristics of patients and follow-up
Virological suppression
CD4 cell count evolution
Mortality
Survival without WHO stage 4 adverse events
3.5.! Discussion
3.6.! Acknowledgements
Chapitre 4 : Prédiction de la résistance du VIH aux antirétroviraux
1.! Introduction
2.! Résumé de l’article II
3.! Article II : Prediction of HIV Drug Resistance Based on Virologic, Immunologic, Clinical, and/or Adherence Criteria in the Stratall ANRS 12110/ESTHER Trial in Cameroon
3.1.! Abstract
3.2.! Introduction
3.3.! Patients and methods
3.4.! Results
3.5.! Discussion
3.6.! Acknowledgments
Chapitre 5 : Impact du genre sur l’efficacité du traitement antirétroviral
1.! Introduction
2.! Résumé de l’article III
3.! Article III : Gender differences in adherence and response to antiretroviral treatment in the Stratall trial in rural disctrict hospitals in Cameroon
3.1.! Abstract
3.2.! Introduction
3.3.! Patients and methods
Study population
Procedures
Statistical analyses
3.4.! Results
Adherence to ART
Virologic failure
Immune reconstitution
Survival
Disease progression
3.5.! Discussion
3.6.! Acknowledgements
Chapitre 6 : Évaluation d’une prise en charge de routine : le cas de l’UPEC de Mfou
1.! Introduction
2.! Objectifs de l’étude
3.! Méthodologie
Données
Schéma d’étude et examens biologiques
Méthodes statistiques
4.! Résultats
5.! Discussion
Chapitre 7 : Conclusions
1.! Synthèse des travaux
1.1.! Travaux sur la délégation des tâches
1.2.! Travaux sur la prédiction de l’échec au traitement antirétroviral
1.3.! Travaux sur l’impact du genre sur l’efficacité du traitement antirétroviral
1.4.! Travaux sur une prise en charge de routine
2.! Recommandations opérationnelles
3.! Perspectives de recherche
3.1.! Sur la délégation des tâches
3.2.! Sur la prédiction de l’échec au traitement antirétroviral
3.3.! Sur l’impact du genre sur l’efficacité du traitement antirétroviral
3.4.! Sur la prise en charge de routine
Bibliographie
Article I : Task shifting HIV care in rural district hospitals in Cameroon: evidence of comparable antiretroviral treatment related outcomes between nurses and physicians in the Stratall ANRS/ESTHER trial
Article II : Prediction of HIV Drug Resistance Based on Virologic, Immunologic, Clinical, and/or Adherence Criteria in the Stratall ANRS 12110/ESTHER Trial in Cameroon