La présente thèse a pour objet l’exploration de la faisabilité du lien entre l’évolution des génomes et leur structure tridimensionnelle. En effet, il a été mis en évidence que le génome d’un organisme n’est pas immuable (conditionné par l’évolution) et que ces changements peuvent être effectués par réarrangements chromosomiques. La plausibilité d’un lien entre ces réarrangements et la structure du génome provient de plusieurs observations qui vont être détaillées dans la suite de cette introduction. De même, les différentes notions qui seront utilisées dans la suite de cet exposé seront explicitées dans la suite.

Au cour du temps, les êtres vivants changent. Ce fait est observable à toutes les échelles de temps qui nous sont disponibles.

A l’échelle des temps géologiques, l’apparition et la disparition d’espèces est visible à travers les archives fossiles. Il y apparaît que le vivant n’a pas toujours été organisé comme il l’est de nos jours. Les dinosaures, qui forment un embranchement des reptiles aujourd’hui disparu, viennent évidemment en tête. Un autre exemple important est celui des arthropodes, dont sont issus la majorité des fossiles du Paléozoïque, et dont la plupart des groupes ont disparu. Enfin, notons que la plupart des végétaux que nous voyons aujourd’hui présentent des fleurs, ce sont des angiospermes. Cependant, les plus anciens grains de pollen découverts datent d’il y a 240 millions d’années ([1]).

A l’échelle humaine ensuite pour des organismes aux temps de génération très court. Par exemple, la Long Term Evolution Experiment (LTEE) lancée en 1988 par Richard Lensky et son équipe à l’Université du Michigan aux États-Unis consiste à faire pousser des bactéries E. coli en boucle et dans le même milieu. Dans [2] publié en 2009, les auteurs ont présenté les résultats atteints après plus de 40.000 générations. Une diversité génétique était visible au cours des générations.

Tous les changements des êtres vivants sont rassemblés sous la dénomination d’évolution. L’apparition et la disparition des espèces vivantes sont les conséquences les plus visibles de ce phénomène. Les variations de phénotype au sein d’une population ou entre génération en sont une autre expression.

Plusieurs théories ont été développées pour expliquer le phénomène évolutif. Ces théories découlent toutes de la théorie de l’évolution formulée indépendamment par Charles Darwin et Alfred Russel Wallace, et publiée par Darwin dans son livre De l’origine des espèces. La théorie communément utilisée actuellement est la théorie synthétique de l’évolution, dont les principales caractéristiques sont les suivantes :
— Sélection naturelle : les êtres vivants sont sélectionnés par l’environnement ; plus un individu est adapté à son milieu de vie, plus longtemps il survivra, et plus grande seront ses chances de se reproduire et de transmettre son patrimoine génétique à sa descendance.
— Dérive génétique : des variations du patrimoine génétique apparaissent spontanément ; si elles n’apportent ni avantage ni désavantage au porteur, elle ne sont pas (dé)sélectionnées, et se transmettent aléatoirement dans la population.

L’étude de l’évolution passe alors par la modélisation des changements observés entre espèces ou individus. La plupart du temps, les changements pris en compte sont les différences au niveau de la séquence d’ADN, qui porte l’information génétique. Ces changements peuvent être dans la séquence même des gènes ou dans l’organisation générale du génome (dans [3], l’auteur introduit de nombreux paramètres pour définir l’organisation du génome ; pour des raisons de simplicité, nous ne prendrons en compte que le caryotype, la position et l’ordre des gènes). Les changements d’organisation du génome seront abordés plus bas, lorsque nous parlerons de réarrangements chromosomiques. Intéressons-nous aux changements de la séquence des régions codantes. L’étude de l’évolution des gènes ne se fait pas entre tous les gènes. En effet, des séquences d’ADN provenant de génomes apparentés peuvent partager une histoire évolutive commune. Si c’est le cas, cela signifie qu’elles sont issues de la même séquence ancestrale. Dans ce cas, ces séquences sont dites homologues. Les séquences homologues peuvent être classées en fonction de l’évènement évolutif le plus récent permettant de les différencier. Si cet évènement est une spéciation (i.e. apparition d’une nouvelle espèce), alors les séquences sont dites orthologues. Si cet évènement est une duplication (i.e. apparition dans un génome d’un nouveau gène à partir d’un gène préexistant), les séquences sont dites paralogues. La détermination de l’homologie est une problématique centrale. En effet, nous n’avons pas accès à l’historique des séquences d’intérêt. Comment alors déterminer leur histoire évolutive ? Il n’existe pas de consensus à ce niveau. Il semble que la plupart du temps, la ressemblance des séquences soit le principal critère, que ce soit pour déterminer l’homologie entre gènes ou entre régions génomiques. Cela passe par un alignement et est donc sujet à de nombreux biais ([4], [5]). La recherche des orthologues se fait principalement au niveau des gènes, et, à ma connaissance, passe aussi par un alignement. Après cet alignement, deux familles de méthodes existent. Certaines sont basées sur une modélisation par graphe ([6], [7] ou [8] par exemple), d’autres sont basées sur la réconciliation entre arbres de gènes et arbres d’espèces (e.g. [9] ou [10]). Nous définirons plus tard sur ce que nous appelons arbres (cf. Phylogénie).

L’architecture des génomes est modifiée au cours du temps par des réarrangements chromosomiques. Ainsi, même des espèces relativement éloignées comme l’humain et la souris peuvent partager la majorité de leurs gènes mais dans des ordres complètement différents. De même, les caryotypes ne sont que très rarement similaires. Par exemple, l’humain et le chimpanzé partagent la majorité de leurs gènes, pour des caryotypes différents ([11]). Cela est le résultat de séries de réarrangements chromosomiques qui, au cours du temps, transforment un génome ancestral en les génomes actuels.

En 1921, Alfred Sturtevant publie dans [12] l’observation de changements dans l’ordre des gènes sur des chromosomes de drosophiles. C’est la première observation de réarrangements chromosomiques. De nombreuses suivront, d’abord chez la drosophile, puis chez d’autres organismes (en particulier l’humain et la souris dans les années 80, avec par exemple [13]). Les premières observations étaient faites sur la base d’analyses génétiques. Initialement, les réarrangements chromosomiques étaient observés dans des individus au sein d’une population. Dans ce cas, il s’agit donc de mutations de novo. Ces mutations ont été mise en relation avec des phénotypes aberrants (par exemple le cas du spermatozoïde T chez la souris ([14]) qui cause la stérilité de la deuxième génération). Il est alors aisé de lier de tels phénotypes avec un isolat reproductif menant à la spéciation. Il est donc rapidement apparut que les réarrangements chromosomiques peuvent être un moteur important de l’évolution des espèces. Il est alors possible d’utiliser les réarrangements chromosomiques afin de reconstruire l’histoire évolutive d’un groupe d’espèces ou de souches. Par exemple, en 1936, Sturtevant et Dobzhansky ([15]) ont utilisé les inversions observées entre les différentes souches de D. pseudoobscura à leur disposition, afin d’en déduire leurs liens de parenté. Plus récemment, l’arrivée du séquençage à haut débit a permis de faciliter la mise en évidence des réarrangements dans de nouvelles souches ou génomes. Cela a ouvert la voie à la généralisation de la génomique comparative qui a permis, comme nous l’avons déjà évoqué, de montrer qu’entre espèces proches, la majorité des gènes sont conservés mais pas leur ordre.

L’autre angle d’approche important dans l’étude des réarrangements chromosomiques est médical. En effet, de nombreuses maladies génétiques sont causées par des délétions de régions chromosomiques. Un exemple assez marquant est le syndrôme de Lejeune, aussi nommé maladie du cri du chat (OMIM#123450), dans lequel une délétion est observée à l’extrémité du bras court du chromosome 5. La taille de celle-ci est variable et va de 5q15.2 au minimum jusqu’à la délétion complète du bras chromosomique (≈ 47Mpb). Dans la majorité des cas, la délétion est de novo. Cette maladie a une incidence de 1 naissance sur 20.000 à 50.000, ce qui semble en faire la plus fréquente due à une délétion.