L’EXERCICE PHYSIQUE, UNE STRATÉGIE NATURELLE POUR AMÉLIORER LA FONCTION ENDOTHÉLIALE VASCULAIRE

L’exercice physique permettrait de réduire de plus de γ0% le risque de pathologies vasculaires (Thijsser et al., β010), en jouant sur les désordres métaboliques mais aussi en activant directement le système cardiovasculaire (Mora et al., β007, Green et al., β008). De nombreuses études démontrent que la pratique régulière, entraîne des adaptations structurelles, morphologiques et fonctionnelles des vaisseaux, permettant de prévenir les altérations vasculaires.

L’EXERCICE PHYSIQUE ET LA FONCTION ENDOTHÉLIALE

. La fonction endothéliale est caractérisée par sa capacité à répondre à différents stimuli. Lors d’un exercice aigu, plusieurs mécanismes entrent en jeux afin d’augmenter le flux sanguin nécessaire à l’apport croissant de nutriments, essentiels au fonctionnement musculaire. Les muscles en activité libèrent des métabolites vasoactifs, tels que les ions potassiques, l’adénosine ou bien encore le NO (Kobzik et al., 1994), qui vont agir au niveau des artérioles terminales à proximité. Le NO est transporté dans le sang en se fixant sur l’hémoglobine des globules rouges (Joyner et al., 199β ; Gow et al., 1998), mais il peut aussi être produit directement au niveau des cellules endothéliales des artérioles terminales, grâce à une stimulation cholinergique-dépendante, via la libération de molécules d’ACh par un motoneurone (Segal et al., 1995). Cependant, ce mécanisme est insuffisant, et ne concerne que les petits vaisseaux à proximité des muscles en activité (Segal et al., 199β). La libération locale de ces métabolites permet l’ouverture progressive des vaisseaux de plus gros calibre par un mécanisme de proche en proche, conduisant à une augmentation du flux sanguin au niveau des gros vaisseaux. Les fortes contraintes de cisaillement (ou shear stress), induites par cet afflux sanguin au niveau des mécanorécepteurs de l’endothélium vont permetttre une production de NO à l’origine d’une augmentation du calibre des vaisseaux (Zhang et al., β009). ϲϯ

La eNOS, une cible clé de l’exercice physique

L’exercice physique est reconnu comme étant un potentialisateur de la voie du NO notamment au niveau vasculaire, grâce au phénomène de shear stress, et ceci a été démontré au niveau de cultures cellulaires, de modèle animaux et également dans des études cliniques (Boo et al., β00β ; Woodman et al., 1997 ; Hambrecht et al., β00γ). Cet effet bénéfique de l’exercice physique passe par une augmentation de l’activation et de l’expression de la eNOS, et semble être lié principalement à l’augmentation du shear stress vasculaire.  Le shear stress stimule l’activation de la eNOS Les contraintes mécaniques imposées par le shear stress à la membrane plasmique des cellules endothéliales, sont transmises au reste de la cellule par les mécano-senseurs intégrines (Shyy et al., β00β). Cette mécano-transduction semble aboutir à l’activation du complexe VEGFRβ/PIγK/Akt et ainsi à la phosphorylation de la eNOS sur son site activateur (sérine 1177)(Jin et al., β005 ; Corson et al., 1996 ; Dimmeler et al., 1999). L’activation de la eNOS via la phosphorylation de ce même résidu serine par le shear stress, est également rapporté comme pouvant être lié à d’autres kinases telles que l’AMPK (senseur métabolique) et la PKA (senseur du stress adrénergique) (Boo et al., β00γ ; Fulton et al., 1999).  Le shear stress stimule l’expression de la eNOS Le shear stress au niveau de la paroi vasculaire résultant de l’augmentation de débit cardiaque et vasculaire pendant l’activité physique, peut aussi être à l’origine d’une régulation transcriptionnelle de la eNOS. En effet, Davis et al. identifient la tyrosine kinase c-Src comme un acteur clé de l’augmentation du niveau d’ARNm de la eNOS au sein de cellules endothéliales en réponse au shear stress laminaire. La stimulation de c-Src entraîne l’activation de la voie Ras/Raf/MEK1/β et ERK1/β, qui aboutit à l’augmentation de la transcription de la eNOS (Davis et al., β00γ). Cette protéine kinase permet également de stabiliser ces ARNm afin de favoriser une production prolongée de eNOS en réponse au shear stress (Davis et al., β001 et β00γ). Ces mécanismes indépendants et complémentaires permettent de réguler à court- comme à long-terme l’expression de la eNOS au sein de l’endothélium pendant la période d’entraînement. ϲϰ Le peroxyde d’hydrogène serait également un candidat capable de réguler l’expression de la eNOS ainsi que la stabilité de ses ARNm (Drummond et al., β000), et ce mécanisme a été observé in vivo chez des rats entraînés (Lauer et al., β005). L’exercice favorise également l’activation de la eNOS via son cofacteur essentiel le BH4. En effet il a été montré sur des cellules endothéliales en culture, qu’un shear stress laminaire active la GTPCH, protéine déterminante dans la régulation de production du BH4, grâce à la phosphorylation de la serine 81 par une caséine kinase β (Widder et al.β007). Sindler et ses collaborateurs, ont par la suite démontrés in vivo l’augmentation de BH4 au sein de la paroi artérielle de rats entraînés (Sindler et al., β009). 

Amélioration des défenses antioxydantes par l’exercice : une autre manière d’augmenter la bio-disponibilité du NO

La pratique régulière d’exercice physique est à l’origine d’une diminution du stress oxydant vasculaire. En effet, de nombreuses études rapportent que non seulement l’entraînement réduit la production d’EOR, mais il augmente également les capacités antioxydantes de l’organisme, et notamment au niveau de l’endothélium vasculaire (Miyazaki et al., β001, Ristow et al., β009, Oztasan et al., β00γ, Navarro et al., β004). Fukai et al. ont montré que l’exercice augmente l’expression des trois isoformes de SOD (CuZn-SOD, ec-SOD et Mn-SOD)(Fukai et al., β000), permettant ainsi la dismutation de l’anion superoxyde en peroxyde d’hydrogène. Ceci permet notamment de prévenir la réaction de l’Oβ °- avec le NO et ainsi d’augmenter la bio-disponibilité du NO (Bivalacqua et al., β00γ). L’activité physique répétée, permet également de limiter la production d’EOR, notamment, en réduisant l’expression des sous-unités de la NADPH oxydase, limitant ainsi son activité (Duerrschmidt et al., β006). De plus, chez des patients atteints de maladies coronaires ayant suivi un protocole d’entraînement curatif, il a été observé une réduction de l’expression des récepteurs à l’Ang II, AT-1, au niveau des cellules musculaires lisses des artères mammaires internes (Adams et al., β005). Or la fixation de l’Ang II sur ses récepteurs au niveau de la paroi artérielle, active la production d’EOR via la NADPH oxydase (Tetsuro et al., β011). L’exercice physique permet donc de limiter la production d’EOR, en augmentant les défenses antioxydantes vasculaires, et en réduisant l’activité de certaines protéines prooxydantes. ϲϱ L’exercice physique améliore la fonction endothéliale de sujet sains en potentialisant la voie du NO et les défenses antioxydantes vasculaires. Il semble donc intéressant d’étudier comment l’exercice physique peut moduler les dysfonctions endothéliales induites par des troubles métaboliques aigus ou chroniques. β.

L’EXERCICE PHYSIQUE ET LES DÉSORDRES MÉTABOLIQUES

. Exercice physique et Syndrome métabolique L’exercice physique permet d’atténuer individuellement la plupart des troubles métaboliques qui caractérisent le SMet. En effet, l’exercice physique pratiqué de manière régulière, réduit les phénomènes inflammatoires, la pression artérielle, restaure la tolérance au glucose et la sensibilité à l’insuline, et améliore le métabolisme musculaire (Golbidi et al., β01β ; Roque et al., β01γ). De plus, un protocole d’entraînement chez des sujets atteints de SMet permet d’améliorer la fonction endothéliale au niveau d’artères de conduit (Seligman et al., β011 ; Da Silva et al., β01β ; Lavrencic et al., β000). Des études expérimentales permettent de confirmer ces résultats sur des artères de résistance (Arvola et al., 1999 ; Xiang et al., β005 ; Sebai et al., β011). Ainsi, l’exercice physique est une bonne stratégie pour traiter et/ou prévenir les désordres métaboliques impliqués dans l’installation de maladies cardiovasculaires (Hamer et al., β01β) (Figure 20). Dans la suite de notre exposé, nous verrons plus en détail comment l’exercice permet d’impacter certains éléments caractéristiques du SMet, tels que l’hyperglycémie, l’hypertension artérielle, et l’obésité.  

Exercice physique et régulation de la glycémie

L’exercice physique régulier a des conséquences bénéfiques sur le métabolisme glucidique. En effet, une méta-analyse réalisée sur des sujets diabétiques, rapporte que malgré le peu d’effet sur la masse corporelle globale, l’exercice physique régulier améliore le contrôle de la glycémie (Boulé et al., β001 et β00γ). En effet, il stimule l’expression des transporteurs GLUT 4 au niveau de la membrane des cellules musculaires, permettant ainsi d’augmenter la captation du glucose (Christ-Roberts et al., β004 ; Wang et al., β009). Ce mécanisme, à l’origine d’une réduction de la glycémie permet de limiter la production d’insuline par le pancréas, ou le besoin à l’apport exogène d’insuline chez des sujets diabétiques insulino-dépendants (Feyter et al., β007). De plus, l’exercice physique augmente l’expression d’Akt (Christ-Roberts et al., β004), favorisant ainsi la voie d’activation de la eNOS médiée par l’insuline, via IRS1 et PIγK (Sato et al., β00γ ; Sigal et al., β004). Le senseur métabolique AMPK aurait un rôle non négligeable dans les effets bénéfiques de l’exercice physique (Sigal et al., β004). Enfin, deux études (Minato et al., β000 ; Shima et al., 1997), démontrent que, grâce à la capacité de l’exercice physique à améliorer, d’une part la sensibilité des tissus à l’insuline, et d’autre part la régulation de la glycémie, celui-ci permet de préserver l’état de fonctionnement – + SĠdeŶtaƌitĠ EdžeƌĐiĐe phLJsiƋue DLJsfoŶĐtioŶ eŶdothĠliale IŶflaŵŵatioŶ Stƌess odžLJdaŶt NO DĠfeŶses aŶtiodžLJdaŶtes • MĠtaďolisŵe gluĐidiƋue • Stƌess hĠŵodLJŶaŵiƋue • Pƌofil sĠĐƌĠtoiƌe du TA ϲϳ des cellules ȕ pancréatiques. Cependant, aucune étude n’a, à ce jour, pu mettre en évidence un effet direct de l’exercice physique sur le pancréas. 

Exercice physique et système nerveux sympathique

Une dérégulation de l’activité du SNS, est un élément clé de l’apparition d’hypertension artérielle (Schlaich et al., β004 ; Esler et al., β016), d’infarctus du myocarde (Hogarth et al., β006) et d’insuffisance cardiaque chronique (Floras et al., β015 ; Kishi et al., β011), pathologies responsables d’environ 45% de décès en Europe (Towsen et al., β015). De nombreux traitements pharmacologiques sont utilisés, afin de limiter l’hyperactivité du SNS chez des patients atteints de pathologies cardiovasculaires (béta-bloquants, inhibiteurs de l’enzyme de conversion du système rénine angiotensine, statines, inhibiteurs de cholinesteérase, notamment)(Triposkiadis et al. β009 ; Liggett et al., β008), et également des techniques chirurgicales plus invasives (e.g. dénervation rénale, stimulation vagale, stimulation des barorécepteurs carotidiens)(Singh et al., β01γ). Mais l’exercice physique apparait comme une thérapie non pharmacologique naturelle très efficace, capable d’agir de manière globale sur tous les effets indésirables causés par une hyperactivité sympathique. En effet, il a été montré chez des patients atteints de complications cardiovasculaires, que l’exercice physique diminue la fréquence cardiaque (Myers et al., β007 ; Pierpont et al., β000), et également l’activité sympathique au niveau musculaire (Mimura et al., β005 ; Notarius et al., β015). Bien que les mécanismes ne soient pas encore bien clairs, différentes pistes ont été décrites, expliquant comment l’exercice agit sur ce SNS. Notamment la réduction de la concentration plasmatique de noradrénaline, chez des personnes souffrant d’insuffisance cardiaque, après un protocole d’entraînement en endurance de γ mois (Rengo et al., β01γ), démontre l’impact bénéfique de l’exercice physique sur le SNS, chez des personnes souffrant d’hypertension artérielle ou d’insuffisance cardiaque. L’exercice physique semble également stimuler la production et l’activation de la nNOS au niveau du noyau paraventriculaire, responsable d’une diminution de l’activité du SNS (Patel et al., β01β). La diminution de la production de NO par la eNOS au niveau des tissus périphériques (Smith et al., 1996), et par la nNOS au niveau neuronal (Zhang et al., 1998), participent à l’installation de l’hypertension artérielle et donc de l’insuffisance cardiaque (Drexler et al., 199β). L’exercice physique ϲϴ permet de restaurer le niveau de production de ce neurotransmetteur en stimulant les deux isoformes de l’enzyme, et notamment la nNOS au niveau de la carotide, favorisant ainsi la sensibilité des chémorécepteurs, délétères dans le cas d’insuffisance cardiaque (Li et al., β008). L’exercice physique limite aussi l’action hypertensive de l’Ang II (Kumagai et al., 1994), en limitant l’expression de ses récepteurs AT1 au niveau du noyau paraventriculaire (Haack et al., β014 ; Patel et al., β01β). Il permet également de limiter l’activité du RAS (Felix et Michelini, β007 ; Kar et al., β010). La pratique régulière d’exercice physique est recommandée pour des personnes atteintes d’hypertension artérielle (Chobanian et al., β00γ ; Pescatello et al., β004). Il permet de réduire les RPV (Cornelissen et al., β005) et donc la PA (Cardoso et al., β010). Des études cliniques et expérimentales montrent également qu’un entraînement en endurance permet d’améliorer la fonction vasculaire chez des sujets hypertendus (Joyner et al., β009 ; Roque et al., β01γ), notamment au niveau des petites artères. En effet l’exercice semble augmenter la capacité de relaxation endothéliale dépendante d’artères de sujets ou d’animaux hypertendus. (Higashi et al., 1999 ; Gunduz et al., β011 ; Yang et al., β011). Ce phénomène serait lié à une amélioration fonctionnelle de la voie eNOS/NO (Graham et al., β004 ; Chen Hi et al., 1996). L’effet bénéfique de l’exercice physique sur l’activité du SNS est également intéressant au niveau du tissu adipeux. En effet, ce tissu possède des récepteurs α et ȕ-adrénergiques, dont la proportion régule l’activité lipolytique des adipocytes (Lafontan et al., β00γ et β009). La stimulation des récepteurs α inhibe la lipolyse à l’inverse des récepteurs ȕ qui l’active. (Mauriège et al., 1991 ; De Glisezinski et al., 1998). Il a été observé une augmentation de la proportion des récepteurs α-adrénergiques sur le tissu adipeux d’individus obèses, favorisant ainsi le stockage énergétique et la prise de masse adipeuse (Zouhal et al., β01γ). L’exercice physique, en plus de favoriser la perte de masse grasse, modifie la sensibilité et l’expression des récepteurs adrénergiques au niveau du tissu adipeux, en favorisant la lipolyse. Ce phénomène a été observé après un protocole d’entraînement en endurance (Glisezinski et al., β00γ ; Richterova et al., β004) et dynamique à haute intensité (Polak et al., β005). Ces résultats démontrent l’importance de coupler un régime alimentaire et un protocole d’entraînement pour favoriser la perte de masse grasse chez des personnes obèses. En effet, sans effet de l’exercice physique, le tissu adipeux conserve ses propriétés anti-lipolytique, ce ϲϵ qui favorise le reprise de masse adipeuse rapide après l’arrêt du régime alimentaire (Nicklas et al., 1997).