Les thiazolidines fusionnées

Table des matières

Partie I‐ Synthèse bibliographique
Chapitre I : Les thiazolidine
I. L’acide thiazoldidine 4‐carboxylique (ATC)
I.1 La découverte
I.2 Activité biologique de la thioproline
II. Les dérivés de la thioproline
II.1 Thiazolidines : prodrogues de la cystéine ou la cystéamine
II.1.1 Prodrogue de la cystéine : Hépatoprotection
II.1.2 Prodrogue de la cystéine et de la cystéamine, radioprotection
II.1.3 Prodrogue de la cystéamine, traitement de la cystinose
II.1.4 Prodrogue de la cystéine, antioxydants
II.2 Thiazolidine : activités intrinsèques, bioisostère de la proline et système contraint
II.2.1 Propriétés intrinsèques
II.2.1.1 Propriétés antioxydantes
II.2.1.2 Propriétés antibactériennes
II.2.1.3 Propriétés antifongiques
II.2.1.4 Virus influenza : traitement contre la grippe
II.2.2 Thiazolidine, système contraint
II.2.2.1 Activités anti‐mélanogénèses
II.2.2.2 ATCAAs : traitement du cancer de la prostate et mélanome
II.2.3 Bioisostère de la proline
II.2.3.1 Traitement du diabète de type 2
II.2.3.2 Anti‐inflammatoires
II.3 Thiazolidines : squelette insertion de pharmacophore actif et support de diversité
II.3.1 Thiazolidine : un support
II.3.2 Insertion de groupement pharmacophore responsable de l’activité générée
II.3.2.1 Insertion de l’adamantyle (Molécule XV)
II.3.2.2 Insertion d’une fonction thiosemicarbazides (Molécule XVI)
II.3.2.3 Insertion d’un groupement nucléoside (Molécule XVII)
II.3.2.4 Insertion de l’isoquinoléine (Molécule XVIII)
II.3.2.5 Insertion du sélénium (Molécule I)
III. Conclusion
Chapitre II : Les thiazolidines fusionnées
I. Obtention de thiazolidines fusionnées par condensation
I.1 Thiazolidines fusionnées à un β‐lactame
I.1.1 La pénicilline
I.1.1.1 La synthèse de la pénicilline
I.1.1.2 Biosynthèse de la pénicilline
I.1.1.3 Le mode d’action des pénicillines
I.1.1.4 Spectre d’action
I.1.2 L’amoxicilline
I.1.2.1 Synthèse
I.1.2.2 Mode d’action
I.1.3. Les stratégies de synthèse
I.2 Les γ‐lactames
I.2.1 Les γ‐Lactames ‐ produits naturels
I.2.2 Les spiro‐γ‐lactames bicycliques
I.3 Les δ‐lactames
I.3.1 Réaction de condensation à l’aide d’un agent de couplage ou non
I.3.2 Cyclocondensation sur un céto‐acide
I.4 Les ε‐lactames
II. Synthèse de thiazolidines fusionnées par réaction d’addition 1,3‐dipolaire
II.1 Thiazolidines fusionnées à des pyrroles, activité anti‐leucémique
II.2 Thiazolidines fusionnées à des pyrroles, activité anti‐facteur plaquettaire
III. Synthèse à partir de la thiazoline
III.1 Diversité structurale issue de la thiazoline
III.2 Les thiazolidines fusionnées au motif pyridone
III.2.1 Synthèse
III.2.2 Activités biologiques
III.2.2.1 Activités pilicides
III.2.2.2 Activités anti‐aggrégats
III.2.2.3 Inhibiteurs de Chlamydia trachomatis (C. Trachomatis)
IV. Synthèse
Chapitre III : Les ions thioniums & applications
I. La réaction de Pummerer
I. 1 Découverte de cette réaction
I.2 Mécanisme proposé
I.3 Type de réactions de Pummerer
I.3.1 Voie classique
I.3.2 Pummerer interrompu
I.3.2.1 Pummerer interrompu suivi d’un réarrangement sigmatropique
I.3.2.2 Pummerer interrompu, formation de composé électrophile par une réaction de couplage
I.3.3 Réaction de Pummerer vinylique et additive
II. Réarrangement de Pummerer dans les processus biologiques naturels
II.1 Biosynthèse
II.2 Réaction chimique biomimétique
II.3 Réactions de Morin dans la littérature
II.3.1 Réaction de Morin en série pénicillines
II.3.2 Réaction de Morin en séries benzothiazolines et thiazolidines
II.3.3 Conclusion
Partie II‐ Résultats et discussion
Chapitre I : Réactivité des Thiazolidines
I. Réaction « d’amidation »
I.1 Intérêt de la recherche de nouvelles stratégies de synthèse
I.2 Les voies de synthèse
I.2.1 Réaction entre un acide et une amine
I.2.1.1 Voie de synthèse utilisant un agent de couplage
I.2.1.2 Voie de synthèse catalytique
I.2.2 La réaction d’amidation à partir d’un ester
I.2.2.1 Catalyse par des acides de Lewis
I.2.2.2 Catalyse basique
I.2.2.3 Catalyse métallique
II. Synthèse des matières premières via la cyclocondensation de Meyers
III. Etude de la réactivité de la fonction ester sur le motif thiazoloisoindole
III.1 Premiers essais
III.2 Scope de la réaction
III.2.1 Modification des amines
III.2.2 Modification de la fonction ester
III.3 Mécanisme proposé pour la formation du sous‐produit
III.4 Modifications des conditions
III.5 Valorisation des sous‐produits obtenus
III.6 Conclusion
IV. L’oxydation du soufre
IV.1 Les composés sulfoxydes
IV.1.1 Intérêt des composés sulfoxydes dans le domaine médical
IV.1.2 Intérêt des composés sulfoxydes dans le domaine de la catalyse
IV.1.3 Synthèse des sulfoxydes
IV.1.3.1 Oxydation des sulfures
IV.1.3.1.1 Conditions oxydantes permettant une oxydation asymétrique
IV.1.3.1.2 Enantiosélectivité causée par le substrat à oxyder
V. Etude de nos composés vis‐à‐vis de la réaction d’oxydation
V.1 Optimisation des conditions d’oxydation sur un substrat modèle
V.2 Scope de la réaction
V.2.1 Les sulfoxydes
V.2.1.1 Résultats obtenus
V.2.1.2 Détermination de la configuration de l’atome de soufre
V.2.1.3 Mécanisme
V.2.1.4 Conclusion
V.2.2 Les sulfones
V.3 Analyse des spectres RMN du proton
V.4 Conclusion sur l’oxydation du soufre
VI. Conclusion générale
Chapitre II : Transposition de Morin
I. Réaction Morin classique en deux étapes à partir de pyrrolothiazolidines
I.1 Preuve du concept et optimisation des conditions
I.1.1 Premiers essais
I.1.2 Optimisation des conditions
I.1.3 Mécanisme du réarrangement de Morin en série isoindolinothiazolidine
I.1.4 Scope de la réaction
I.1.4.1 Synthèse de matières premières
I.1.4.2 La réaction de Morin en 2 étapes
I.1.4.2.1 Formation des sulfoxydes
I.1.4.2.2 Formation du motif 1,4‐thiazine
I.1.5 Conclusion
I.2 Conclusion sur la première partie concernant la réaction de Morin
II. Réaction de Morin en une étape à partir de pyrrolothiazolidines
II.1. Approche initiale
II.1.1 Rappel bibliographique
II.1.2 Premiers essais sur un modèle N,S‐acétal cyclique
II.2. Nouvelle stratégie
II.2.1 Utilisation du PIDA pour la synthèse de sulfoxydes
II.2.2 Utilisation d’aryliodanes dans des réactions de Pummerer
II.2.2.1 Utilisation du PIFA
II.2.2.2 Utilisation du réactif de Stang
II.2.2.3 Utilisation du composé tol‐IF2
III. Utilisation du PIDA, réaction de Morin en une étape
III.1 Optimisation des conditions réactionnelles
III.1.1 Premiers essais avec des composés aryliodanes
III.1.2 Modification des conditions
III.1.2.1 Plan d’action
III.1.2.2 Mise en pratique
III.2 Investigations autour du mécanisme réaction
III.2.1 Mécanisme proposé
III.2.2 Investigations complémentaires permettant d’appuyer le mécanisme
III.3 Scope de la réaction
III.3.1 Série pyrrolothiazolidines
III.3.1.1 Premiers substrats
III.3.1.2 Synthèse de nouveaux N,S‐Acétals de départs
III.3.1.3 Application des conditions PIDA/I2
III.3.2 Série thiazolidines non fusionnées à un aromatique
III.3.2.1 Synthèse de N,S‐Acétals non fusionnés à un aromatique
III.3.2.1.1 Cyclocondensation
III.3.2.1.2 Acylation des thiazilodines
III.3.2.2 Application des conditions aux N,S‐Acétals non fusionnés à un aromatique
III.3.2.2.1 un seul réarrangement possible
III.3.2.2.2 Compétition entre deux extensions possibles
III.4 Intérêt de ces nouveaux substrats
III.4.1 Synthèse d’un analogue d’un produit naturel
III.4.2 Réaction de Pummerer, preuve de concept
III.5 Conclusion sur cette partie
IV. Comportement des N,S‐Acétals vis‐à‐vis d’agents d’halogénation
IV.1 Plan d’action
IV.2 Mise en pratique
IV.2.1 Premiers essais
IV.2.2 Mécanisme proposé pour la transposition réalisée par NXS (X = I, Br, I)
IV.2.3 Investigations supplémentaires, synthèse de thiazines halogénées
IV.2.3.1 Utilisation des réactifs d’halogénation en excès
IV.2.3.2 Analyse de la réaction d’halogénation du produit 31
IV.2.3.3 Proposition de mécanisme pour la formation de 76c
IV.2.3.4 Comparaison du processus « monotope» par rapport à la voie séquencée
IV.2.3.4.1 Bromation
IV.2.3.4.2 Iodation
IV.2.3.4.3 Chloration
IV.2.4 Scope de la réaction
IV.2.5 Etude des composés tétrahydrpyrrolothiazolidines
IV.2.5.1 Résultats obtenus avec DBH en fonction du nombre d’équivalents engagés
IV.2.5.2 Proposition de mécanisme
V. Conclusion
Chapitre III : Fonctionnalisation des Thiazines
I. Réaction de Suzuki‐Miyaura
I.1 Description de la réaction
I.1.1 Travaux pionniers
I.1.2. Mécanisme de la réaction
II. Réaction de Suzuki‐Miyaura au sein de ce projet de thèse
II.1 Objectifs de nos travaux
II.2 Optimisation des conditions
II.3 Scope de la réaction
II.4 Conclusion sur la réaction de Suzuki‐Miyaura
III. Activation de la liaison C‐H située en α de l’atome de soufre, insertion d’alcènes
III.1 Des réactions pionnières à la généralisation de la réaction
III.1.1 Réactions pionnières
III.1.2 Généralisation de la réaction
III.2 Mécanisme proposé
IV. Réaction de Heck dehydrogénative au sein du projet
IV.1 Premiers essais
IV.2 Optimisation des conditions de la réaction
IV.3 Mécanisme proposé
IV.4 Insertion d’alcènes
IV.4.1 Alcènes monosubstitués
IV.4.2 Alcènes vrais disubstitués
IV.4.2.1 Premiers essais
IV.4.2.2 Poursuite de l’étude
IV.4.2.2.1 Approche initiale
IV.4.2.2.2 Nouvelle stratégie
IV.4.2.2.3 Confirmation de l’hypothèse
IV.4.2.2.4 Synthèse de nouveaux alcènes disubstitués par Baylis‐Hillman
IV.4.2.2.5 Etude de généralisation de la méthode
IV.5 Généralisation de la méthode à d’autres substrats soufrés
IV.5.1 Série thiazines
IV.5.1.1 Degré d’oxydation de l’atome de soufre
IV.5.1.2 Impact de la présence de substituants en position
IV.5.1.3 Utilisation de thiazines non fusionnées
IV.6 Utilisation des plateformes synthétisées, applications
IV.6.1 Réaction de cycloaddition
IV.6.2 Réaction de Nazarov
IV.7 Conclusion
Chapitre IV : Evaluation biologique de molécules aza‐soufrées obtenues
I. Description de La farnésyltransférase (FTase)
I.1 Définition de la prénylation
I.2 Mécanisme
I.3 Potentiel thérapeutique
I.3.1 Cible pour la thérapie anticancéreuse
I.3.2 Agents antiparasitaires
I.3.3 Traitement du syndrome progéroïde d’utchinson‐Gliford, Progéria
I.4 La structure
I.5 Inhibiteurs de la FTase connus
I.6 Intérêt de tester nos molécules
II. Synthèse et Evaluation des produits, relation structure‐activité
II.1 Etude des composés benzyltetrahydrothiazolo[2,3‐a]isoindole‐3‐carboxamide
II.1.1 Famille I : Les benzyltétrahydrothiazolo[2,3‐a]isoindole‐3‐carboxamides
II.1.2 Famille II : Les benzyltétrahydrothiazolo[2,3‐a]isoindole‐3‐carboxamides oxydées
II.1.3 Famille III : Les tétrahydrothiazolo[2,3‐a]isoindole‐3‐carboxamide‐1,1’‐dioxydées
II.1.4 Conclusion sur la familles des N,S‐acétals cycliques
II.2 Famille IV; Modification de la fonction amide
II.2.1 Synthèse de nouveaux produits
II.2.2 Evaluation biologique des produits ayant subi une modification structurale au niveau du groupe phényle
II.2.2.1 Famille IV : Substitution du groupement benzyle par le groupement phényle
II.2.2.2 Famille V : Substitution du groupement benzyle par un groupe hétéroaromatique
II.2.2.3 Famille VI : Substitution du groupement benzyle par une chaîne alkyle
II.2.3 Conclusion sur les amides fonctionnalisés
II.3 Modification du squelette principal
II.3.1 Famille VII : Les composés bicycliques
II.3.1.1 La synthèse
II.3.1.2 Evaluation biologique
II.4 Famille VIII et Famille IX : Les Thiazines fusionnées
II.4.1 Thiazines issus du réarrangement de Morin
II.4.1.1 La synthèse
II.4.1.2 Evaluation Biologique des composés de la famille VIII
II.4.2 Thiazines issus de la réaction de CH fonctionnalisation, famille IX
II.4.2.1 La synthèse