Les techniques de dosages requises pour conduire le STP

Le prérequis essentiel à la réalisation d’un suivi thérapeutique, est de disposer de techniques de dosage validées et performantes, permettant de monitorer la concentration d’une substance donnée dans un liquide biologique. La chromatographie liquide couplée à la spectrométrie de masse (LC-MS/MS) est la méthode la plus fréquemment retrouvée pour le suivi thérapeutique des thérapies ciblées orales et permet d’obtenir des résultats fiables à des prix raisonnables76,129 . D’autres techniques telles que la chromatographie liquide haute performance couplé à l’ultraviolet (HPLC, UPLC) peuvent constituer des alternatives possibles pour les laboratoires qui ne seraient pas équipés de LC-MS/MS, plus onéreuse et plus sophistiquée75 . Les techniques de dosages requises pour conduire le STP

Phenotype-guided dosing

Des tests phénotypiques permettant d’évaluer les niveaux d’activités des cytochromes CYP450 et des transporteurs ABC sont disponibles et peuvent être utilisés dans une optique d’adaptation posologique afin d’atteindre, de manière constante, une zone thérapeutique établie. L’évaluation de la clairance du midazolam permet, par exemple, d’estimer l’activité du CYP3A1. Eap et al. ont ainsi montré que l’administration d’une faible dose de midazolam per os peut être utilisée afin de phénotyper le CYP3A et ainsi permettre une optimisation du schéma posologique dans le but d’atteindre une concentration sanguine cible. Le phénotypage du CYP3A peut être réalisé de deux manières différentes.

D’une part, par la détermination du ratio OH-midazolam/midazolam, 30 min après administration, ou d’autre part, par la détermination des taux plasmatiques de midazolam entre 1.5 h et 4 h après son administration138 . Cependant, bien que le midazolam ait démontré son efficacité et qu’il soit considéré comme un bon prédicteur de l’exposition au traitement pour le géfitinib139 , son utilisation n’a pas encore montré de corrélation avec toutes les thérapies ciblées.

Genotype-guided dosing

La connaissance de certaines caractéristiques génomiques des patients, pourrait aider à la personnalisation des schémas posologiques, en particulier pour réduire le risque de toxicités sévères lorsque les patients sont affectés par des polymorphismes génétiques altérant leur capacité à détoxifier les substances cytotoxiques dans le foie. L’administration d’un nombre limité mais pertinent de cytotoxiques (ex : Cellcept®140 , Irinotécan, Fluoropyrimidine143) peut être personnalisée par des tests génétiques préventifs, avec des effets marqués en termes de réduction des toxicités liées aux médicaments. Dans le cas des thérapies ciblées, les études de génotypage réalisées ont essentiellement porté sur les SNP. Cependant, peu de données sur les marqueurs prédictifs génotypiques sont actuellement disponibles84. Van Erp et al. ont montré dans leur étude l’existence d’un lien entre la toxicité du sunitinib et certains polymorphismes dans des gènes spécifiques codant pour des enzymes impliquées dans les processus de métabolisation, des transporteurs d’efflux ou encore des cibles médicamenteuses144 . Néanmoins, aucune recommandation pour un dosage adaptatif n’a encore été publiée à ce jour.