Les stratégies vaccinales tolérogènes

Le développement des stratégies vaccinales tolérogènes présente de fortes analogies avec la vaccination classique

Grâce aux développements des techniques de biologie moléculaire, d’ingénierie génétique, cellulaire et moléculaire et à l’amélioration des procédés de synthèse de biomatériaux, de nombreuses approches sont à ce jour disponibles. Cette diversité n’est cependant pas superflue, tant il est complexe d’arriver à induire un signal de tolérance spécifique d’un antigène ainsi que d’y adjoindre la notion de mémoire de la tolérance et donc d’un maintien à long terme. C’est avec la meilleure caractérisation de la physiopathologie de l’auto-immunité, de la mise en lumière des particularités propres à chaque maladie et l’identification des motifs incriminés que les débuts de la vaccination tolérogénique ont pu voir le jour. Ce besoin d’un effort considérable de caractérisation de l’ensemble des peptides impliqués dans chaque pathologie est encore aujourd’hui nécessaire mais l’utilisation de techniques d’analyse à large échelle, comme les « microarray » permet de multiplier les pistes thérapeutiques à investiguer.

Les premières approches avec les vaccins cellulaires et ADN

Parmi toutes les approches disponibles, la plus ancienne découle naturellement du développement des vaccins classiques et demeure celle de l’administration de LyT induits par l’EAE mais inactivés par irradiation ou traitement pharmacologique avec la mitomycine C (Ben-Nun et al., 1981). Cette approche permettait la génération de réponses immunitaires dirigées contre ces LyT spécifiques de l’antigène majeur impliqué dans l’EAE, la protéine basique de myéline (MBP), et en conséquence de diminuer la fréquence de ces clones délétères. Par la suite, la technique de vaccination par ADN nu fut utilisée en exploitant les propriétés inhérentes de transfection au sein de cellules. Dès 1996, un premier vaccin ADN est développé chez la souris à nouveau dans l’EAE (Waisman et al., 1996). L’objectif n’était plus d’augmenter les réponses immunitaires mais de préférentiellement réorienter les réponses médiées par les LyT Th1, considérées Les stratégies vaccinales tolérogènes 32 comme délétères, en réponses humorales de profil Th2.

De manière efficace, l’administration de ce plasmide, codant pour une région variable du TCR des LyT impliqués dans la physiopathologie de l’EAE chez la souris (domaine Vb8.2), a permis une réduction importante de la sécrétion de cytokines de type Th1 (majoritairement l’IFN-g). A l’inverse, une augmentation de la production de cytokines de type Th2, avec en tête de file l’IL-4, a été observée. Malheureusement, ce type de vaccination ADN ciblant directement les acteurs cellulaires impliqués s’est heurté très rapidement au challenge des réarrangements du récepteur cellulaire T au cours de la maladie mis en place pour échapper à la tolérance induite. D’autre part, l’efficacité demeurait partielle car l’EAE ne peut être seulement définie par le rôle des LyT Th1 et la diversité des réponses immunitaires fragilisait la protection.

Par la suite, l’utilisation de vaccins ADN s’est préférentiellement concentrée sur l’utilisation de plasmides codant les antigènes du soi décrits dans la physiopathologie de la maladie en les associant avec des molécules modulant l’équilibre Th1/Th2 des LyT. Ces développements ont principalement évalué l’utilisation de l’IL-4 ou de motifs nucléotidiques de type CpG (Steinman, 2010). L’utilisation de ces vaccins ADN codant des antigènes du soi a permis de remettre en avant l’importance des DC et la nécessité d’un adressage effectif. En effet, à la différence des vaccins ciblant directement les effecteurs, l’efficacité de ces vaccins reste limitée si l’intégration au niveau des APC est faible, et cette intégration constitue une barrière pour l’utilisation de ces vaccins tels quels in vivo.

La génération de DC tolérogènes

Devant l’intérêt grandissant de l’utilisation de DC capables d’induire la tolérance, de nombreux protocoles ont été élaborés afin de générer ces DC. La grande majorité des travaux sur le sujet évalue l’utilisation de ces techniques de génération en association avec la présentation d’un peptide et en conséquence conférant une spécificité de tolérance. Néanmoins, certaines équipes ont pris le parti de s’orienter vers une génération de DC tolérogènes en l’absence d’une spécificité de présentation antigénique. Plusieurs techniques sont disponibles, avec en premier lieu l’utilisation d’agents pharmacologiques classiques, mais également l’utilisation de molécules biologiques, d’agents pathogènes ou encore l’utilisation de la thérapie génique (Tableau 1)